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不安腿综合征并不罕见，在主要纳入白种人的研究中，各种严重程度的RLS见于5%-15%的成人。但在不同的地区、种族和性别中，RLS患病率有差异，土耳其和印度的RLS患病率为2%-3%，新加坡<1%，在非洲则<0.1%。 这是文献中的一个病例： 神经科最广泛使用的RLS诊断标准是IRLSSG(国际不安腿综合征研究组，International Restless Legs Syndrome Study Group)标准。 根据病程特点，RLS分为慢性持续性和间歇性两类。 不同的机构还制定了其他的诊断标准：
RLS的诊断本身不需要辅助检查；但建议进行相关的辅助检查来评估病因和排除合并症。尤其是铁储备的评估，建议所有患者进行。
在诊断RLS的时候经常会遇到另外一个概念：PLMS。“不安腿”的“不安”包含一中种不安的感觉，如果没有这种感觉，而只有睡眠期的肢体运动，不能叫做不安腿综合征，只能叫做PLMS，或者在造成功能损害的时候叫做PLMD。
RLS的诊断需要符合诊断标准中的全部五项条件，如果有任何一项不符合，就需要考虑其他引起腿部异常感觉和运动的原因。
RLS的发病机制尚不明确。铁缺乏及缺氧、多巴胺受体异常及相关的遗传机制是研究较多的几个方面。已有至少10项影像学研究和3项超声研究提示RLS患者脑中黑质、丘脑等部位存在铁缺乏。脑铁缺乏导致中枢神经元及外周组织低氧相关通路激活，如黑质低氧诱发因子（HIF-1α）表达上调，皮层微血管内皮细胞HIF-1α和VEGF上调，脑脊液β-血红素增加等；而HIF-1α上调导致血脑屏障通透性增加，反过来可能影响铁透过血脑屏障的调节机制。中枢神经细胞内的NO、腺苷、MEIS1通路与铁缺乏一起直接或间接造成中枢和外周组织的低氧改变。亦有很多临床证据支持低氧在RLS发病中的作用，如COPD、OSAHS、静脉疾病、心血管疾病等可能存在慢性缺氧的患者更易患RLS；患者下肢氧分压降低、存在微循环改变和骨骼肌形态改变；改善外周组织缺氧状态可以缓解RLS症状等。补铁治疗无疑可以改善中枢的低氧状态，但也可能通过直接作用于外周组织的低氧相关通路而发挥作用。
所以，铁储备减少是RLS最明确的危险因素，建议所有患者进行铁代谢的筛查。
内科合并症可能与RLS发病有关，机制尚不清楚，或多或少涉及铁代谢和低氧问题。
多巴胺受体异常也是RLS病程中重要的一环，与其发病、治疗和恶化都有联系。下丘脑后部A11区的多巴胺能神经元投射到脊髓（红色虚线箭头），与脊髓前角和后角的神经元或突触发生联系。脊髓存在多种多巴胺受体，抑制性的D2、D3受体主要位于脊髓后角，与感觉传导有关；兴奋性的D1受体主要位于脊髓前角，与运动支配有关。较低浓度的多巴胺主要激活D2→D3受体，介导脊髓背侧的抑制性活动；高浓度的多巴胺倾向于激活D1受体，促进脊髓前角所支配节段的运动。RLS的症状同时包含感觉和运动成分，脊髓感觉系统的过度兴奋导致运动冲动和不适感，运动系统的过度兴奋则导致PLMS，对动物模型的研究提示，前者可能与脊髓后角D3受体减少有关，后者则可能由脊髓前角D1受体增加导致。MEIS1是与基底节发育有关的基因，在杂合敲除的小鼠模型中，小鼠对D3受体激动剂的敏感性降低；而该基因突变正是与RLS发病有关的遗传机制之一。也有动物模型显示，在铁缺乏的情况下，D3受体功能障碍加重了动物的感觉和运动症状。随着年龄的增长，D1受体表达逐渐增加，D3受体则没有明显增加，所以RLS的发病率也随年龄增加而升高；低剂量的多巴胺能药物起初主要作用于D3受体，抑制了脊髓的过度兴奋，可以明显缓解症状，但动物实验显示长期使用D3受体激动剂后，D1受体表达会上调，脊髓兴奋性反而增加，导致RLS恶化。 多巴胺受体甚至与脑铁缺乏、低氧通路和RLS潜在的治疗靶点有关。在基底节和脊髓中，D3受体可以与D1受体形成功能性的异二聚体，D1受体则可与腺苷A1受体形成异二聚体，以这种方式调节D1受体的功能；脑铁缺乏可以导致低腺苷能状态，从而调节A1受体的表达。如果能找到合适的方式干预这一通路，通过A1-D1的相互作用降低D1受体的功能，进而使基底节和脊髓多巴胺通路的兴奋性降低，也许能对RLS起治疗作用。
提到多巴胺，不能不想到帕金森病和帕金森综合征。但PD与RLS的发病机制之间并未发现直接联系；主要的联系在于，PD患者会接受大量的多巴胺能药物治疗，从而可能促进RLS的发病和恶化。
由于发病涉及到脊髓的多巴胺能神经通路，脊髓疾病（包括累及颈髓的多发性硬化）常与RLS有关就很容易理解了。周围神经病与RLS则无机制上的直接关联，主要意义在于，二者的症状常常发生重叠，对诊断产生干扰，如本文开头文献中给出的病例。
40-60%的RLS患者有家族史，遗传因素能够增加RLS的易感性，但迄今未发现特定的基因突变，相关的基因也可能与其他疾病有关，RLS的遗传学很可能涉及多个等位基因。一项纳入了3个全基因组关联分析（GWAS）、共计15126个RLS患者和95725个对照者的循证研究揭示了19个与RLS发病风险相关的位点（如下图，红色rsID为与RLS相关的位点，蓝色为与RLS及PLM均相关的位点），涉及12对染色体。与早期的观点不同，这些相关的基因不一定是多巴胺能神经通路或脑铁代谢的关键分子，而多与神经系统发育、突触发生、神经元环路形成等有关。其中包括一些10余年前即发现的基因，如MEIS1，BTBD9和PTPRD（受体型酪氨酸磷酸酶D），已经有了相应的动物模型。这些基因甚至可能提供潜在的治疗靶点，如隐杯伞醛酸类似物（7-BIA）在体外试验中可抑制PTPRD磷酸酶的活性，CRBN是沙利度胺的作用靶点，MEIS2则是内源性CRBN的配体，故隐杯伞醛酸和沙利度胺类物质可能成为潜在的治疗药物。另外，α-突触核蛋白启动子Rep1等位基因2可能在RLS发病中具有保护作用。
有趣的是，据报道，7-BIA在动物实验中可以通过抑制PTPRD来降低可卡因成瘾的小鼠对可卡因的依赖性，让人不由地对这种物质的未来更加期待。对于发病机制的研究总是脑洞大开的过程，如同一只会生金蛋的鸡，不断产生其他的、可能与这种疾病完全无关的成果；这又让人想起最近网络上流行的YAMAHA公司无心插柳柳成荫的科技树——一个修理钢琴的公司，最后竟做起了摩托车和生化研究。但是……远水解不了近渴，我们总还要回到临床来，用可及的手段解决问题。 目前RLS的治疗包括非药物治疗和药物治疗两部分；如果患者合并铁缺乏，还需要补铁治疗。治疗目标是减轻或消除RLS症状，改善日间功能、睡眠和生活质量，需综合考虑病情轻重、患者年龄、共存疾病(例如疼痛、抑郁、焦虑、冲动控制障碍史)、药物副作用及患者意愿等多种因素选择治疗方法。
在补铁治疗中，口服补铁的临床证据更为充分，效果确切，但仍需根据患者的铁储备水平和合并症情况选择给药途径。治疗3-4个月后复查铁代谢，随后每3-6个月复查1次，直至血清铁蛋白水平＞75μg/L且铁饱和度＞20%。
如前所述，对于具有轻度或间歇性症状的患者，非药物治疗足以缓解症状。
对于症状严重或持续的患者，需要使用药物治疗。成人RLS的一线药物为多巴胺激动剂或α-2-δ钙通道配体。 多巴胺能药物疗效确切，适用于改善RLS的睡眠障碍和日间症状，但存在导致症状恶化的风险，应使用控制症状所需的最低剂量（通常低于治疗PD时的剂量），不应超过推荐的最高剂量；每6-12个月定期复查。首选非麦角类多巴胺受体激动剂，其中普拉克索和罗匹尼罗在用药后90-120min起效，应在RLS症状开始前2h使用，通常仅在傍晚给药；罗替戈汀是缓释贴剂，每日1次。
左旋多巴是第一个在RLS中得到正式研究的药物，改善RLS症状证据确切。但长期使用导致RLS恶化的风险亦十分明确，多适用于不需要每日治疗的间歇性RLS患者，或由久坐等特定诱因引起的RLS，可按需使用。
再次强调，多巴胺能药物有症状恶化风险，不能超过推荐的最高剂量！
α-2-δ钙通道配体可以替代多巴胺能治疗，不导致症状恶化。
多巴胺能药物和α-2-δ钙通道配体是RLS初始治疗常用的药物，如果未能改善症状，即“难治性RLS”，可能需要使用苯二氮卓类和阿片类治疗。
阿片类药物在RLS中也应使用低剂量；在难治性RLS中，多数患者可能需要使用高效价的种类。
阿片类药物有最高剂量限制，钙通道配体相对安全。
前面已经提过，长期使用D3受体激动剂会导致脊髓D1受体表达上调，出现RLS恶化；这是限制多巴胺能药物在RLS中长期大量使用的主要原因。
可以询问如下问题来筛查RLS恶化：
回顾一下，开头的病例是一个典型的RLS恶化的例子。由于存在周围神经病、抑郁症、失眠等多种合并症干扰诊断，患者在确诊时已经有严重的功能障碍，服用了大量的普拉克索（0.35mg tid）和左旋多巴（300mg qd），均已超过这类药物在RLS中的最高推荐剂量，症状不仅没有缓解，反而持续进展；因抑郁症和失眠长期服用米氮平也增加了RLS恶化的风险。将普拉克索逐渐减停、换用缓释的罗替戈汀，加用低剂量阿片类药物，停用米氮平，可在控制症状的同时尽量减小恶化风险；同时进行积极的生活方式调整和非药物治疗（锻炼、CPAP等），不仅有助于缓解RLS症状，也有助于改善内科合并症和睡眠障碍。
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