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前言 卵巢癌是致死率最高的妇科肿瘤，因为缺乏有效的早期检测筛查手段，70％的患者在诊断时已是晚期，我国每年约有5.21万女性被诊断为卵巢癌，约2.25万患者因为卵巢癌死亡。 卵巢癌领域的治疗进展相对缓慢，任何一点突破都能给患者带来新的曙光，今天小编就和大家一起梳理一下2018年的新进展。 抗血管生成治疗联合化疗 贝伐珠单抗 基于GOG-218和ICON7研究的结果，NCCN指南推荐贝伐珠单抗（BEV）联合化疗用于晚期卵巢癌的一线治疗，基于OCEANS和AURELIA研究结果，贝伐珠单抗联合化疗的疗效分别在铂敏感复发（PSR）卵巢癌和铂耐药复发（PRR）卵巢癌中得到证实(图1)。然而，关于贝伐珠单抗在卵巢癌中的应用，仍有值得探索的空间：除了已有研究中使用的含铂化疗方案，贝伐珠单抗是否可以与其他含铂双药联合？贝伐珠单抗re-challenge是否是一种有效的治疗方法？去年报道的两个研究为我们提供了新线索。 2018年ESMO大会上公布的III期ENGOT/ GCIG组间研究入组了682名PSR 卵巢癌患者，分别接受BEV 卡铂-脂质体阿霉素（CD-BEV）与BEV 卡铂-吉西他滨（CG-BEV）治疗，结果显示CD-BEV组PFS优于CG-BEV组（HR=0.81;p=0.01），两组的毒性相当，未发现新的安全问题。Pignata等在ASCO年会上报告了MITO16B/ ENGOT-OV17研究的结果，该研究探索了含BEV一线治疗后复发的铂敏感患者中再次接受BEV联合PBC方案（卡铂 紫杉醇/吉西他滨/脂质体阿霉素）的疗效。研究纳入405名FIGO分期IIIB-IV期卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者，1：1随机分配至实验组（ BEV）或标准组（-BEV）。结果显示再次接受BEV治疗的患者PFS明显延长（中位PFS：11.8个月vs. 8.8个月; HR=0.51; p<0.001），两组毒性相当，没有发现新的安全问题。 图1.卵巢癌NCCN指南对贝伐珠单抗的推荐 其他抗血管生成药物 TRIAS研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机II期研究，共入组174名既往接受过≤2线化疗的PRR 卵巢癌患者，随机分为拓扑替康 索拉非尼（400 mg）组或拓扑替康 安慰剂组，6个周期后接受索拉非尼/安慰剂的维持治疗，没有发生进展的患者最多接受一年的维持治疗。结果显示与安慰剂组相比，拓扑替康 索拉非尼治疗组PFS显著延长（HR=0.60;95％CI=0.43-0.83; p=0.0018; 图2），中位PFS 6.7个月vs.4.4个月。尽管索拉非尼治疗组3级手足综合征（13％ vs. 0）和2级脱发（29％ vs. 13％）的发生率更高，但总体不良事件的发生率在两组之间没有差异（59％ vs. 51％）。 图2.TRIAS研究示索拉非尼组患者PFS/OS显著延长 接下来要说的另一项研究也表明PRR 卵巢癌患者抗血管生成治疗联合化疗的疗效很可观。在这项探索阿帕替尼联合口服依托泊苷的II期单臂前瞻性研究中，共纳入35名PRR卵巢癌患者，阿帕替尼每天一次口服500 mg （D1-D14），依托泊苷每天一次口服50mg，每3周一次直至疾病进展或毒性不可耐受。主要研究终点是ORR。至数据截止时，20例（57％）患者中止研究，15例（43％）患者仍在治疗中，35例ITT人群中有19例（54％; 95％CI=36.6-71.2）达到客观缓解，31名按完成方案分配的患者中也有19例（61％; 95％CI=42.2-78.2）达到客观缓解（图3）。最常见的严重不良反应包括中性粒细胞减少（50％）、疲劳（32％）、贫血（29％）和粘膜炎（24％），没有与治疗相关的死亡事件发生。这项研究首次报道了口服药物阿帕替尼联合依托泊苷在PRR 卵巢癌患者中疗效良好且毒性可耐受。 图3.AEROC研究阿帕替尼联合依托泊苷疗效瀑布图 PARP抑制剂：研究结果的更新 近年，PARP抑制剂逐步走进大众视线且倍受关注（图4），FDA和EMA相继批准niraparib和olaparib用作卵巢癌含铂化疗完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后的维持治疗，给卵巢癌的治疗带来了新的希望。 图4.PARP抑制剂作用机制 2018年10月，Moore等报道了SOLO1研究的结果，新诊断的BRCA突变（BRCAm）卵巢癌患者接受含铂化疗并获得CR或PR后，维持治疗应用PARP抑制剂olaparib显示出振奋人心的疗效。研究纳入391例携带BRCA1/2突变的卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者（FIGO分期III-IV期），以2：1的比例随机分配到olaparib（300mg，bid）治疗组或安慰剂组，治疗维持24个月。结果显示，与安慰剂组患者相比，olaparib组患者的疾病进展风险明显降低（HR=0.30; p<0.001），至数据截止时，olaparib组未达到中位PFS，证实了PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的巨大潜力（图5）。 图5. SOLO1研究示Olaparib显著延长卵巢癌患者中位PFS 2018年IGCS大会上公布了ENGOT-OV16/ NOVA 研究关于niraparib剂量调整以及长期安全性的结果。该研究入组553名患者，以2：1的比例随机分配到niraparib治疗组或安慰剂组，niraparib治疗主要的不良事件集中在血液学毒性、胃肠道反应、疲劳和心血管不良反应。血液学毒性主要表现为血小板减少、贫血和中性粒细胞减少（图6）。niraparib治疗组最常见的剂量降低原因是≥3级血小板减少（29％），但停药患者比例很低，仅3.3％。73％的患者服药剂量在3个月内减少到每天200或100mg（I期研究证实最大耐受剂量为一次300mg/天），后续分析显示剂量降低似乎并不影响niraparib的疗效。研究还发现基线体重和基线血小板计数可以预测患者是否需要降低剂量，基线体重<77kg和/或基线血小板<150,000/μL的患者起始剂量可以降低至200mg/天。这个结论也在III期前瞻性随机研究PRIMA中得到了验证。Moore等还对II期研究QUADRA（NCT02354586）进行了后续分析，结果显示具有同源重组缺陷（HRD）的PSR性卵巢癌患者使用niraparib作为四线及四线以上治疗时，300mg/天的剂量治疗ORR为27.5％（95％CI=15.9-41.7），剂量减少可控制毒性，这也与先前niraparib的研究结果一致。 图6. ENGOT-OV16/ NOVA 研究niraparib剂量与安全性 PD-1单抗单药在复发性卵巢癌和除BRCA突变的卵巢癌中疗效不佳，但临床前实验表明PARP抑制剂与抗PD-1单抗联合具有协同作用。在2018年ASCO大会上，Panagiotis等报道的I/ II期TOPACIO/ Keynote-162（NCT02657889）研究，探索了复发性卵巢癌患者使用pembrolizumab和niraparib联合治疗的疗效。结果显示在治疗不超过5线的PSR卵巢患者中， niraparib联合pembrolizumab在总体人群的ORR为25％，体细胞BRCAm患者的ORR达到45％，PARP抑制剂联合PD-1单抗显示出良好的疗效并且安全性可接受。另一项关于olaparib和durvalumab的开放式II期篮子研究MEDIOLA（NCT02734004）评估了PARP抑制剂与PD-L1单抗联合用于PSR卵巢癌患者的有效性，结果在去年的SGO年会上发表。研究共入组了32名既往接受过一次或多次铂类治疗的携带gBRCA突变的PSR性卵巢癌患者，其中22例携带gBRCA1突变，10例携带gBRCA2突变，患者入组后先接受4周olaparib治疗，再联合使用olaparib和durvalumab直至疾病进展，主要终点是12周时的疾病控制率以及安全性和耐受性。结果显示32例患者12周的DCR为81％，其中6例（19％）患者达到CR，14例（44％）达到PR（图7），安全性可控。基于初步分析疗效可观，目前又增加了三个新的PSR卵巢癌队列，其中也包括非gBRCA突变患者，具体如下： gBRCA突变扩展队列（n=80，olaparib durvalumab），无gBRCA突变的两药治疗队列（n=30，olaparib durvalumab）和无gBRCA突变的三药治疗队列（n=30，olaparib durvalumab bevacizumab），期待后续结果能为卵巢癌治疗带来新的启示。 图7. MEDIOLA研究示olaparib联合durvalumab疗效可观 PARP抑制剂耐药： BRCA1甲基化和PARP1突变 毫不夸张地说，目前PARP抑制剂是卵巢癌治疗最大的热点，携带BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者使用PARP抑制剂olaparib治疗后疾病进展风险可以降低70％，因此确定哪些患者能从PARP抑制剂的治疗中获益显得尤为重要。去年在Nature Communications上发表的两项研究提出了几种策略来鉴别哪些患者对PARP抑制剂治疗敏感或耐药。其中一项是Kondrashova等进行的小鼠体内研究，表明BRCA1甲基化状态（纯合性或是杂合性）与rucaparib的疗效有关，研究人员利用来自12名高级别浆液性卵巢癌患者的肿瘤制备了异种移植（PDX）模型小鼠，分析BRCA1的甲基化情况后给予小鼠 rucaparib治疗，观察其对PARP抑制剂的敏感性。结果显示携带纯合性BRCA1甲基化的PDX模型小鼠接受rucaparib治疗后肿瘤消退，但在携带杂合性BRCA1甲基化的小鼠中未观察到肿瘤消退（图8）。另一项研究应用到了高效的基因组编辑工具CRISPR-Cas9技术，通过这个技术Pettitt等发现PARP1突变可能导致BRCA1突变细胞对PARP抑制剂耐药。研究显示PARP1 DNA结合的锌指结构域突变与小鼠胚胎干细胞中的PARP抑制剂耐药相关，而携带PARP1 p.R591C突变的卵巢癌患者会对olaparib原发耐药。此外，研究人员还利用CRISPR-Cas9技术对肿瘤细胞进行了全基因组筛查以明确PARP抑制剂耐药性，有趣的是携带BRCA1突变的乳腺癌患者即使存在PARP1突变也对PARP抑制剂的治疗敏感。PARP抑制剂耐药性在某些情况下可能存在一定程度的异质性，因为各种亚克隆的存在可以通过其他机制导致耐药发生。 图8.Rucaparib治疗12只卵巢癌PDX模型小鼠的疗效 以上为大家梳理了 2018年卵巢癌药物治疗的进展 下期将和大家一起学习 卵巢癌早期预防和手术治疗的进展 敬请期待……  参考文献（滑动查阅） 1. Moore K, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A, Friedlander M, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018;379:2495-505. 2. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366:1382-92. 3. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, Redondo A, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 2016;375:2154-64. 4. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, Gebski V, Penson RT, Oza AM, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised,placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:1274-84. 5. Berek JS, Matulonis UA, Peen U, Ghatage P, Mahner S,Redondo A, et al. Safety and dose modification for patients receiving niraparib. Ann Oncol 2018;29:1784-92. 6. Gonzalez A, Mirza MR, Vergote I, Li Y, Hazard S, Clark R, et al. 941PDA prospective evaluation of tolerability of niraparib dosing based upon baseline body weight (wt) and platelet (blplt) count: Blinded pooled interim safety data from the PRIMA Study. Ann Oncol 2018;29 Suppl 8:mdy285.150. 7. Moore KN, Secord AA, Geller MA, Miller DS, Cloven NG, Fleming GF, et al. QUADRA: a phase 2, open-label, single-arm study to evaluate niraparib in patients (pts) with relapsed ovarian cancer (ROC) who havereceived ≥3 prior chemotherapy regimens. J Clin Oncol 2018;36 suppl:5514. 8. Konstantinopoulos PA, Waggoner SE, Vidal GA, Mita MM, Fleming GF, Holloway RW, et al. TOPACIO/Keynote-162 (NCT02657889): a phase 1/2 study of niraparib pembrolizumab in patients (pts) with advanced triple-negative breast cancer or recurrent ovarian cancer (ROC)—Results from ROC cohort. J Clin Oncol 2018;36 suppl:106. 9. Drew Y, de Jonge M, Hong SH, Park YH, Wolfer A, Brown J, et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): Results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR)ovarian cancer (OC)ort. Gynecol Oncol 2018;149 Suppl 1:246-7. 10. Penson RT, Drew Y, de Jonge MJ, Hong SH, Park YH, Wolfer A, et al. MEDIOLA: a phase I/II trial of olaparib (PARPinhibitor) in combination with durvalumab (anti-PD-L1 antibody) in pts with advanced solid tumours – new ovarian cancer cohorts. Ann Oncol 2018;29 Suppl8:mdy279.435. 11. Kondrashova O, Topp M, Nesic K, Lieschke E, Ho GY, Harrell MI, et al. Methylation of all BRCA1 copies predicts response to the PARP inhibitor rucaparib in ovarian carcinoma. Nat Commun 2018;9:3970. 12. Swisher EM, Lin KK, Oza AM, Scott CL, Giordano H, Sun J, et al. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma(ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18:75-87. 13. Cong L, Ran FA, Cox D, Lin S, Barretto R, Habib N, et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science 2013;339:819-23. 14. Pettitt SJ, Krastev DB, Brandsma I, Dréan A, Song F, Aleksandrov R, et al. Genome-wide and high-density CRISPR-Cas9 screens identify point mutations in PARP1 causing PARP inhibitor resistance. Nat Commun 2018;9:1849.
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