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乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，尽管乳腺癌综合治疗取得了长足进展，仍有15%患者会发生转移或死亡[1]。近年来，免疫治疗成为肿瘤治疗热点。虽然传统观点认为，相较于免疫治疗取得重要进展的黑色素瘤、肾细胞癌等，乳腺癌免疫原性较差，但近年研究表明，免疫治疗可启动免疫活化通路，特异性杀伤肿瘤细胞，为进一步改善乳腺癌患者预后提供新途径。 由于免疫治疗具有延迟反应和应答持久的特点，免疫治疗与其他疗法的联合治疗，以及使用免疫标志物精确预测治疗反应，成为免疫治疗发展的新方向。本文拟就乳腺癌免疫治疗的基础及现状作出综述，并对免疫治疗的特点及展望作出总结。 1 乳腺癌免疫基础 1.1. 肿瘤浸润淋巴细胞 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在肿瘤免疫治疗中是一重要概念，是指聚集在肿瘤病灶区域内的淋巴细胞。既往研究在多种实体瘤中对TILs水平进行评估，结果显示，TILs具有潜在的疗效评估和预后价值。对于乳腺癌，也有研究显示出相似结论，从分型上来说，三阴性乳腺癌的TILs水平更高，HER-2阳性乳腺癌次之，激素受体阳性/HER-2阴性型TILs水平相对最低[2]。而在同型乳腺癌中，高TILs水平提示预后较好，对各种治疗的反应也更好[1, 3, 4]。CLEOPATRA研究使用曲妥珠单抗联合多西他赛作为转移性HER-2阳性乳腺癌患者的一线治疗，并与加帕妥珠单抗或安慰剂的治疗效果进行对比，结果显示，肿瘤基质的TILs水平每增加10%与更长的总生存（OS）期相关[5]。 此外，探究TILs水平在乳腺癌新辅助化疗后的疗效预测作用也是近年研究热点[6]。各类研究显示，与免疫功能低下、免疫细胞浸润少的乳腺癌相比，免疫细胞浸润丰富的乳腺癌病理完全缓解（pCR）率明显较高，生存获益也更明显[4, 7, 8]。 1.2. 乳腺癌肿瘤微环境 在正常情况下，免疫系统最终产生的影响由细胞分布和整体免疫环境所决定，免疫系统在激活因素和抑制因素的双重作用下达到平衡。而肿瘤的发生会打乱这一平衡，最后往往是免疫抑制占主导，导致肿瘤的逃逸和进展。 在乳腺癌病灶中，免疫细胞的组成以T淋巴细胞为主（70%-80%），其次是B淋巴细胞（10%-20%）、巨噬细胞（5%-10%）、自然杀伤细胞（NK细胞）（<5%）以及呈递抗原的树突状细胞[4, 9]。以上各类细胞又有不同的亚类，它们共同参与复杂免疫系统的组成，使得肿瘤微环境中的免疫状态在免疫激活和免疫抑制两方面动态转换。免疫编辑假说解释了免疫系统控制肿瘤生长和塑造肿瘤免疫原性的过程。假说认为，局部免疫反应在肿瘤进展中起着双重作用。一方面，它可以通过免疫介导的细胞死亡杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤完全清除或者生长速率减慢；而免疫编辑则是对存活的肿瘤细胞进行选择的过程，这部分具有最少免疫原性的细胞逃脱免疫系统的识别和杀伤后可以逐渐生长扩散，形成了促进肿瘤生长的炎性环境，进一步促进肿瘤进展[4, 10]。 肿瘤发生后，肿瘤-免疫循环也可以解释肿瘤与宿主间的相互作用。首先，各种因素导致肿瘤细胞死亡，释放相关抗原，这一过程被称为免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death）。抗原呈递细胞如树突状细胞向免疫功能细胞呈递这些抗原，导致T细胞等在淋巴组织内启动和活化。此后，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）进入血流，迁移并渗透到肿瘤微环境中，在肿瘤微环境中识别肿瘤特异性抗原，与其结合并最终杀死肿瘤细胞。免疫治疗的最终目的就是使这一循环持续下去，最终导致肿瘤细胞的大量死亡，从而起到临床治疗作用[11]。 2 乳腺癌免疫治疗策略 2.1. 免疫检查点抑制剂 免疫检查点作为免疫系统的保护性效应分子，生理状态下可以避免炎症引起的T细胞过度活化，以保持自身的免疫耐受性[12]。肿瘤细胞通常会过度表达免疫检查点分子，抑制宿主的免疫应答，逃避免疫监视和攻击。通过阻断免疫检查点，重新恢复宿主免疫活性，杀伤肿瘤细胞，是乳腺癌免疫治疗中研究最多的领域。 2.1.1. PD-1/PD-L1抑制剂 正常情况下，程序性死亡因子1（PD-1）在体内多种免疫细胞上都有表达，包括活化的T细胞、B细胞、NK细胞、活化的单核细胞、树突状细胞等，通过与程序性死亡配体（PD-L1）的结合，在限制自身免疫方面发挥重要作用[13]。乳腺癌也表达PD-L1，且三阴性乳腺癌较其他亚型表达程度更高，约有20%～30%表达PD-L1[14, 15]。在乳腺癌中，PD-L1与T细胞上的PD-1结合，抑制肿瘤微环境中的适应性免疫反应，从而使肿瘤细胞逃逸免疫细胞的杀伤作用。抑制PD-1/PD-L1通路，逆转免疫抑制的肿瘤微环境，重新激活免疫系统，已经成为多种实体瘤的治疗策略之一[16]。 值得注意的是，虽然经典理论认为肿瘤细胞表达PD-L1介导免疫逃逸是发挥PD-1/PD-L1通路的主要机制，但多项研究表明，三阴性乳腺癌患者PD-L1的表达主要在肿瘤浸润免疫细胞上，而非直接表达在肿瘤细胞上[4, 14]。因此，PD-1/PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中的作用机制还需进一步探索。 表1 PD-1/PD-L1抑制剂用于三阴性乳腺癌治疗 迄今为止，已有多项针对PD-1/PD-L1抑制剂用于乳腺癌治疗的研究报道。 a）PD-1/PD-L1抑制剂用于三阴性乳腺癌 KEYNOTE-012研究中共纳入27位PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌患者，这些患者此前因转移性疾病接受过2～9线不等的治疗。在接受PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗后，总缓解率（ORR）为18.5%，在37.5%的患者中观察到了肿瘤体积缩小，临床获益率（CBR）为25.9%。患者6个月的无进展生存（PFS）率为24.4％，中位OS超过11个月。此外，PD-L1表达程度越高，治疗应答越明显（P =0.028）[15]。另一项JAVELIN研究对单药Avelumab的治疗效果进行了评估，研究共纳入168位局部进展或晚期乳腺癌患者，其中三阴性乳腺癌58例。最终三阴性亚组ORR为5.2%，45.7%的患者观察到肿瘤体积缩小。总体人群中共13.7%的患者出现3级以上治疗相关不良事件，包括2例治疗相关死亡。该研究也观察到了PD-L1阳性患者在治疗反应上的获益，PD-L1阳性组（肿瘤相关免疫细胞PD-L1表达≥ 10%）治疗反应率为16.7%，而PD-L1阴性组治疗反应率为1.6%[17]。 Schmid等人的研究是迄今为止针对三阴性乳腺癌患者样本量最大的研究，共115位局部进展或晚期三阴性乳腺癌患者接受单药Atezolizumab治疗[18]。中期结果显示，按照RECIST标准ORR为10%，而根据改良RECIST标准ORR为13%。此外研究数据还表明，使用Atezolizumab作为一线治疗的患者应答率更高（11% vs 26%）。 联合治疗可能会增加患者获益比例。一项用于评估艾日布林与帕博利珠单抗联合用药的单臂研究，其中期结果显示，106名可评估患者中ORR为33%[19]。IMPASIION 130的Ⅲ期临床试验结果使得晚期三阴性乳腺癌患者免疫治疗受到瞩目，研究分别纳入451位患者行Atezolizumab 白蛋白紫杉醇联合治疗或安慰剂 白蛋白紫杉醇治疗，最终在ITT人群和PD-L1阳性人群均观察到了PFS的显著获益，ITT人群PFS从5.5个月延长到7.2个月（p=0.0025），PD-L1阳性人群PFS从5.0个月延长到7.5个月（P<0.01）；在PD-L1阳性人群中，OS也有明显改善，从15.5个月延长到了25.0个月[20]。 b）PD-1/PD-L1抑制剂用于非三阴性乳腺癌 在JAVELIN试验中，可以观察到PD-L1抑制剂avelumab在非三阴性乳腺癌亚组的疗效[17]。110位非三阴性乳腺癌患者中，仅有1位达到CR，1位达到PR，总体反应率为1.8%，临床获益率为26.4%。 对于HER-2阳性乳腺癌患者，临床前研究结果表明，抗PD-1抗体可以提高抗HER-2的治疗效果，提示免疫治疗和抗HER-2靶向治疗联合的可能性[21]。临床试验NCT02605915、NCT02924883拟招募局部进展或转移的晚期乳腺癌患者，探究PD-1抑制剂atezolizumab和抗HER-2联合治疗的效果及安全性[11]。KEYNOTE-028试验则评估了帕博利珠单抗在ER阳性/HER-2阴性且PD-L1阳性乳腺癌患者的疗效[22]，共24位患者接受了帕博利珠单抗治疗，中期结果显示，总体反应率为12%，临床获益率为20%。安全性方面也是可接受的，1～2级不良反应常见，包括关节痛、疲劳、肌痛和恶心等，仅4%的患者出现了3级以上的不良反应，无治疗相关死亡发生。 2.1.1. CTLA-4抑制剂 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）是T细胞表面的一种跨膜受体，在T细胞活化的初期阶段阻止潜在的自身反应性T细胞，参与免疫反应的负性调节。CTLA-4抑制剂在乳腺癌免疫治疗中的应用较少，仍处于初期探索阶段[23]。在一项Ⅰ期临床试验中，Vonderheide等人评估了26例激素受体阳性的晚期乳腺癌患者使用CTLA-4抑制剂Tremelimumab联合依西美坦的药代动力学、疗效及安全性[24]。结果表明，两种药物之间未观察到药物动力学相互作用，大多数与治疗相关的不良事件为轻中度，11例患者观察到了持续12周以上的疾病稳定期。McArthur等人纳入19例拟行乳房全切术的乳腺癌患者，研究在术前接受冷冻消融术和/或CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗的效果，结果提示单药使用伊匹木单抗或联合冷冻消融术都是安全、可耐受的，不会造成延期手术，且具有诱导和协同抗肿瘤免疫的作用[25]。 2.2. 治疗性疫苗 基于TILs对乳腺癌预后及治疗效果的影响，提高TILs水平成为免疫治疗的另一潜在方式，而以肿瘤特异性抗原为靶点的疫苗则可以产生针对肿瘤的T细胞。目前，对于乳腺癌治疗性疫苗存在多种靶点，包括HER-2、sialyl-Tn-KLH、MUC1、端粒酶、生存素、乳腺球蛋白、p53突变等等[26]。其中，HER-2肽疫苗和sialyl-Tn-KLH疫苗虽然在早期临床试验中表现出了较好的抗肿瘤活性，却未达到随机研究的主要临床终点。 HER-2抗原肽E75是来源于HER-2蛋白胞外结构域的HLA-A2/A3限制性多肽，可以有效刺激E75特异性细胞毒性T淋巴细胞的扩增，从而发挥抗肿瘤作用。Mittendorf等人对E75疫苗的研究结果显示，五年DFS在疫苗接种组和对照组分别为89.7%和80.2%（P=0.08）[27]，无统计学差异。在对sialyl-Tn-KLH疫苗的Ⅲ期试验中，疫苗接种组和对照组的TTP分别为3.4个月和3.0个月，平均生存时间分别为23.1个月和22.3个月，均未观察到明显获益[28]。 对乳腺癌治疗性疫苗的研究仍在探索中，将疫苗与PD-1/PD-L1抗体结合或采用分子定义的二代疫苗则可能有着潜在治疗效果，尚须未来进一步研究验证。 2.3. T细胞相关治疗 嵌合抗原受体(CAR) 能引导T细胞识别肿瘤细胞过度表达或仅在肿瘤细胞上表达的抗原，CAR修饰的T细胞治疗在白血病、黑色素瘤、胶质瘤等肿瘤中取得了令人欣喜的治疗效果，其在乳腺癌领域的应用也是一种新的免疫治疗策略。一项对晚期HER-2过表达肿瘤的研究表明，将接种疫苗后，由外周血单核细胞产生的自体HER-2特异性多克隆T细胞过继回输是安全的，且有一定的抗肿瘤作用[29]。但细胞来源有限、触发靶外毒性效应等问题仍是限制这一技术发展的原因，也提示需要新CAR靶点和新的整合方式提高扩增效率、减少不良反应的发生。 3 乳腺癌免疫治疗特点及展望 乳腺癌患者的免疫治疗具有不同于传统治疗策略的特点，认识这些非常规反应模式可以进一步优化乳腺癌免疫治疗的现状，为未来研究提供方向。 3.1. 应答持久 免疫治疗在乳腺癌患者中有特殊的应答模式。虽然各种免疫治疗都可以诱导抗肿瘤反应，且能被传统标准（如RECIST标准）检测到，但免疫治疗通常表现出延迟反应，即在治疗开始后数月后才发生应答[1]。一旦产生应答，即使免疫治疗因严重不良反应或其他原因中断，客观临床反应也会持续较长时间。KEYNOTE-012研究亚组分析中，达到反应的中位时间是17.9周，SD患者反应时间持续17周，三位PD患者分别获得长达24.1、24.7、47.3周的应答[15]。JAVELIN研究中，患者中位应答持续时间为28.7周[17]；Schmid等人的研究中，中位应答时间为21.1个月。有学者认为免疫治疗的持久应答源于免疫激活后的记忆性，这一特点也提示乳腺癌患者在免疫治疗上的获益也许远不及现状，需要更多研究探索最佳用药方案，以期进一步改善患者预后。 3.2. 联合治疗 不同肿瘤类型之间的免疫原性和诱导免疫反应的能力存在很大差别。黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌等免疫原性较强的肿瘤在免疫治疗上为“热肿瘤”，单一的免疫检查点抑制剂对这些肿瘤的治疗效果较好。而对于乳腺癌患者来说，即使三阴性乳腺癌免疫原性相对较强，但仍属于TILs浸润少、免疫标志物表达低的“冷肿瘤”，往往不能通过单药免疫治疗获得有效的抗肿瘤免疫应答[11, 26, 30]。因此，通过免疫治疗和其他治疗联合，将“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”，是乳腺癌患者免疫治疗的新方向。 乳腺癌传统治疗方式可以影响免疫系统，与免疫治疗产生协同作用。化疗可促进肿瘤抗原释放，激活免疫循环，增强针对免疫检查点抑制的抗肿瘤反应。化疗还可以通过抑制免疫负性调节细胞（例如髓源抑制细胞等）间接刺激抗癌免疫效应[4]。不同种类的化疗药物可能存在不同的机制影响免疫系统：紫杉醇类药物可以额外激活Toll样受体活性并增强树突细胞活性[31]，还可以诱导肿瘤分泌干扰素并激活T细胞；蒽环类药物也可以增强树突状细胞的功能；吉西他滨能减少髓源性抑制细胞的数量，从而抑制T细胞的功能[32]。 放疗也可以和免疫治疗产生协同作用。给予乳腺癌患者标准剂量和模式的放射治疗，可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡[23, 33]。免疫原性细胞死亡后释放损伤相关的分子模式，如ATP、HMGB1、钙网蛋白等，这些信号会启动信号下游一系列免疫激活[34]。还有研究显示，放疗可增加Ⅰ型细胞因子的分泌，上调免疫细胞上粘附分子的表达，增强肿瘤细胞表面MHCⅠ类分子的表达。上述修饰作用使抗原呈递细胞在肿瘤区域聚集并刺激抗原特异性T细胞的产生，从而促进免疫[32, 35]。 随着对乳腺癌传统药物免疫机制的深入了解，将传统药物与免疫治疗联合使用将是未来乳腺癌免疫治疗的趋势。 3.3. 假性进展与过度进展 免疫治疗初期出现原可测量病灶的增大或者出现新病灶，但临床病情不恶化，一段时间后病灶缩小的现象被成为假性进展（pseudo-progression）。以往研究数据表明，使用免疫检查点抑制剂后有2.8%～15.8%的肿瘤患者会出现假性进展[36]，对于乳腺癌患者，Schmid等人的中期结果显示3%的患者在治疗后出现假性进展。假性进展实质上是治疗前期病灶中免疫细胞的浸润，和免疫治疗起效前期免疫细胞的招募和聚集有关，病理上表现为肿瘤周围免疫细胞的浸润、水肿和坏死。 与假性进展对应，免疫治疗过程中还可能出现异常的与预期不符的病灶增大，肿瘤生长速率异常加快，被称为过度进展（hyperprogression phenomenon）。高龄、接受过放疗、EGFR和MDM2基因突变可能与发生过度进展有关[36, 37]。乳腺癌免疫治疗中尚未有此现象报道，但免疫治疗中这种特殊的应答模式应该引起研究者的注意，对其机制的探讨也将指导免疫治疗的优化。 3.4. 免疫治疗生物标志物的确立 探究免疫标志物对预后和治疗反应方面的价值具有重要临床意义。KEYNOTE-012和JAVELIN研究均提示PD-L1阳性患者更可能对免疫治疗产生应答[15,17]，IMPASSION 130研究则直接观察到PD-L1阳性患者在PFS和OS上的明显获益[20]。IMPASSION 130研究在2018年圣安东尼奥(SABCS)乳腺癌大会上报道了第二阶段研究结果，提示肿瘤相关免疫细胞表达PD-L1是Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗获益的预测因子，但未检测到其他常见免疫标志物如CD8 、TILs、肿瘤细胞PD-L1等和治疗间的关系。 筛选具有预测作用的免疫标志物可以更精确地指导乳腺癌患者的免疫治疗。但是，目前对于检测PD-L1表达的方法学问题尚未有统一的标准，多篇相关研究采用了不同的阳性标准截断值[4, 15, 17, 20]，PD-L1的IHC标准化检测方法也尚未统一。还有研究者提出，测定PD-L1的mRNA也是较稳定且有优势的方法，且发现乳腺癌PD-L1的mRNA高表达与局部TILs浸润增加和较长的无复发生存显著相关。但mRNA的测定结果与IHC之间仍存在一些差异，对于测定PD-L1 mRNA的临床应用，仍须更大样本以及在其他类型肿瘤中进一步验证[4]。 4 小结 免疫治疗是乳腺癌患者可期待的新治疗策略，尤其是PD-1/PDL-1抑制剂在三阴性乳腺癌患者中取得了令人欣喜的研究成果。对于免疫治疗机制的探索有助于对乳腺癌免疫基础的了解，而各类治疗策略的治疗潜力仍须进一步研究。了解免疫治疗的反应模式、探究联合治疗的疗效及安全性、确定可靠的免疫标志物是未来的研究方向。 参考文献 1. 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