St.Gallen热点追踪：余科达教授深度解析早期乳腺癌的系统治疗

第16届圣加伦（St.Gallen）国际早期乳腺癌会议已完美落幕，为了让广大肿瘤科同道能够更好地获取会议资讯，【肿瘤资讯】邀请复旦大学附属肿瘤医院余科达教授为您解读大会热点内容。

               

余科达

教授

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 行政副主任
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 主任医师
国家优秀青年基金获得者
中华医学会肿瘤分会乳腺青年学组 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会 委员
中国抗癌协会青年理事会 理事
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
上海市抗癌协会乳腺癌专委会 常务委员/秘书长
上海市抗癌协会乳腺癌青委会 副主任委员
上海医学会肿瘤靶分子分会 秘书/委员

关于早期乳腺癌患者系统治疗，2019 St. Gallen会议报道了哪些重要内容？

余科达教授：在乳腺癌领域，目前世界上有两大国际性盛会，一是每年12月第一周举行的美国圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)，除了少数综述性演讲以外，SABCS有非常多的原创性研究成果发布，可以说每年新发现和新进展的原产地就是圣安东尼奥（当然，美国ASCO年会也有新成果报道，但没有SABCS那么集中）。二是欧洲举行的每两年一届的圣加仑早期乳腺癌大会，大会本身不产生“成果”，但它是研究的搬运工和集大成者，会议针对每两年的进展作总结综述，转化为临床共识。会议前两天是各路专家的继续教育内容，一般是对近两年乳腺癌临床和转化研究成果的综述，会议最后一天，通过前面铺垫，全球四五十位顶级专家团投票，完成2年一次的共识更新。因此，每年的圣加仑大会说白了就是过去两年的所有乳腺癌专业知识累积。

从现场讲课内容和初步公布的投票题目可知，在早期乳腺癌系统治疗方面，大会针对3个主要分型探讨和厘清几个问题：

• 1. 对于Luminal乳腺癌，化疗如何规避？绝经前内分泌治疗采用OFS强化方案的考虑因素有哪些？绝经后患者的内分泌治疗如何延长？

• 2. HER2阳性乳腺癌，小肿瘤抗HER2到底如何决策？抗HER2时长有没有改变？双靶如何运用？

• 3. 三阴性乳腺癌，在更多的靶点被开发并临床应用之前，个体化的化疗方案如何实施，不同期别三阴性乳腺癌的化疗药物如何选择？

这些问题也是我们临床上最困惑最亟需解决的问题。圣加仑一方面是知识点的搬运工，同时也是未知模式的建立和创造者，比如说内分泌延长模式，我们之前讨论很多，但都没有具体结果，本次大会制定了“肿瘤负荷（分期）联合前期治疗充分度”来综合考虑的模式，专家们整体上对分期越高、淋巴结越阳性、前期治疗越不充分（如TAM而非AI）的患者，就越积极采用延长策略。希望这一模式对临床带来积极指导意义。

3月23日举行的共识投票也关注了乳腺癌个体化化疗方案的选择，专家们针对基因组分析对推荐化疗是否有价值，基因复发评分和Mammaprint检测在辅助化疗决策中的应用进行投票。在化疗方案和用药选择方面，对于三阴性乳腺癌临床II期或III期患者，93.3%专家认可蒽环、烷类以及紫杉类联合用药这一选项，支持烷类联合紫杉者仅占2.2%，说明对分期较晚的患者，蒽环依然有其基石性地位。由于2019年2月《柳叶刀》（Lancet ）发布的EBCTCG荟萃分析显示，在蒽环类和紫杉类为基础的早期乳腺癌辅助化疗方案中，剂量密集型可大幅降低乳腺癌复发和死亡风险，在本次圣加仑投票中，采用蒽环和紫杉类进行辅助/新辅助化疗时，最佳选择是剂量密集型治疗方案获得61%的支持，标准治疗方案的支持率为31.7%。即便如此，60%依然不算是一个高度认同的比例，这一结果也提示：虽然剂量密度方案确实是疗效更好的选择，但选择具体方案时，综合权衡疗效和耐受性非常重要，30%的专家很大程度上还是对任意使用剂量密度方案的耐受性和必要性存有疑问。

作为一名外科医生，请谈谈对其他有前景的系统治疗方法的期待？

余科达教授：和外科联系最紧密的系统治疗是新辅助治疗。对于新辅助治疗，目前国际上有一定的共识，国内也有广泛讨论，但整体上还是“争议大于共识”的态势。有争议其实是一种好事，它说明在学术理念上有越来越多崭新证据出现，一方面弥补此前空白，同时也挑战了约定俗成的主观判断。我们鼓励更多的理性思考出现，而非全盘单一地武断接受。我认为新辅助系统治疗的期待方向有三个。

追求更好疗效和更高pCR的方案

从肿瘤生物学角度，pCR反映的是治疗敏感性，而治疗敏感性一开始就是肿瘤内在确定而非后天改变的。但是，我们可以追求和开发更多的靶点，研发出不同的针对性治疗方法，把这种敏感性最大程度地发挥出来。如HER2阳性乳腺癌接受蒽环紫杉化疗的pCR率约30%，加曲妥珠单抗或可提高到40%，曲妥珠联合帕妥珠可提高pCR到50%。

在穷途末路中寻找可手术曙光

中国很多患者诊断时就处于局部晚期，在追求高大上的pCR之前，先得解决手术的问题，怎么样从穷途末路中寻找可手术曙光？提高ORR（客观缓解率）是关键！我此前关注激素受体阳性的局部晚期大肿瘤，化疗联合雌激素剥夺（AI+/-OFS方式）是否是更有效的方式呢？我们团队的临床试验研究论文新近发表在《癌症》（Cancer）上，提示对于某些患者，化疗联合雌激素剥夺具有更高的ORR。此外，目前最棘手的三阴性乳腺癌，常常在化疗上一条路走到黑，需要不断研发新靶点，新靶点的开发应基于对三阴性乳腺癌分子生物学的本质认识，我们团队也针对三阴性乳腺癌进行全基因组学层面的分型研究，成果最近也发表在《癌症细胞》（Cancer Cell）上。

非pCR或者新辅助疗效不佳患者的后续治疗

目前重要的代表性研究是CREATE-X和KATHERINE试验，这些研究在带来临床实践改变和更多希望的同时，也带来一些深思，值得我们不断探求。比如，CREATE-X提示对非HER2阳性乳腺癌，新辅助治疗后未取得pCR的患者可追加卡培他滨，显著改善患者的预后。但这种“不断换化疗”的逻辑，是从之前证实为低效的化疗方案，转换为另一种疗效不确定的化疗方案（卡培他滨或者其他化疗方案）而已。通过新辅助化疗有寻找到新的敏感靶点吗？没有！是否揭示前期疗效不佳的原因呢？也没有！所以，CREATE-X的操作模式更多是选择另一种未知疗效的化疗的无奈，而非代表了更先进的个体化分型而治方向。

针对非HER2通路的靶向疗法研发迅速，其中哪些药物在早期乳腺癌领域的应用也有较好的苗头？

余科达教授：ER和HER2是目前两个公认的“预测因子”，即能通过其表达程度判断对某种治疗有效与否。针对非HER2通路的靶向疗法研发主要有两个方向：①三阴性乳腺癌；②ER+/HER2-乳腺癌，即Luminal-HER2阴性型的内分泌治疗方向为主。

• 1. 三阴性乳腺癌的靶向治疗进展最为艰难，目前相对比较成熟的是PARP抑制剂，但这个药的应用谱非常窄，对应人群只能是BRCA1/2胚系突变患者，后续能不能扩大相关的适应症非常值得研究。BRCA突变的生物学本质是引起细胞同源重组修复功能的缺陷和障碍，如果我们能找到评价同源重组修复缺陷的指标，并对那些高缺陷人群应用PARP抑制剂，理论上也可能是有效的。

• 2. 对于ER+/HER2-乳腺癌，内分泌治疗的优势是低毒，但缺点是疗效强度不足，发挥作用时间偏慢，新辅助内分泌一般需要8~10个月才能达到最佳疗效。我们也可以考虑针对ER下游CDK4/6或者旁通路PI3K-AKT-mTOR，增加靶向治疗药物（如CDK4/6抑制剂哌柏西利）治疗，这可能起到两方面的作用：一是逆转继发或原发耐药，提高内分泌的治疗效率；二是这些药物本身具有近似于细胞学毒性的弱化疗效应，可以缩短内分泌联合方案起效的时间。

在“靶向+内分泌”众多方案中，CDK4/6抑制剂的潜力似乎更明显，PALLET研究中，CDK4/6抑制剂+AI可显著抑制肿瘤增殖作用，通过后续随访和不断验证，CDK4/6抑制剂+AI有望成为ER阳性患者的新辅助治疗新方案。