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帕金森病简介 “帕金森病”（PD）是世界上最常见的神经退行性疾病之一。在1817年，首先由英国内科医生詹姆·帕金森(James.parkinson)于1817年描述而得名。帕金森病又称震颤麻痹（无意识的震颤行为，肌肉力量减弱），是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病。震颤是指头及四肢颤动、振摇，麻痹是指肢体某一部分或全部肢体不能自主运动。一般在50~65岁开始发病，发病率随年龄增长而逐渐增加，60岁发病率约为1‰，70岁发病率达3‰~5‰，我国目前大概有170多万人患有这种疾病。帕金森病是一种神经系常见的发展慢性、渐进性变性疾病，以'运动迟缓、肌肉强直、 静止性震颤和姿势异常'四种主要的症状为临床特点。  帕金森病的诊断发生于运动症状发作（时间0年），但可以在20年或更长时间的前驱运动或前驱阶段之前进行。这个前驱阶段的特点是特定的非运动症状。 额外的非运动特征在诊断和疾病进展后发展，造成临床上显着的残疾。 轴位运动症状，例如姿势不稳定，频繁跌倒和步态冻结，倾向于发生在晚期疾病中。多巴胺能治疗的长期并发症，包括波动，运动障碍和精神病也会导致残疾。  EDS:白天过度嗜睡；MCI:轻度认知障碍； RBD:REM睡眠行为障碍 帕金森发病的风险因素 1. 性别因素，男女发病比例大约为：3:2； 2.种族，在美国的发病种族，最高西班牙裔人，其次是非西班牙裔白人，亚洲人和黑人； 3.年龄，最重要的影响因素：80岁以后，患病率和发病率与年龄和高峰几乎呈指数增长；随着全球人口老龄化和预期寿命的延长，预计到2030年，帕金森病患者人数将增加50％以上。  帕金森病研究进展 1. 帕金森病遗传因素 帕金森病的遗传因素包括：常染色体显性遗传及常染色体隐性遗传，基因列表如下：  2. 帕金森病发生的内在分子机制  其中五种途径： 1.perturbed α-Synuclein proteostasis（扰乱 α突触核蛋白蛋白抑制） 2.α-Synuclein degradation（α突触核蛋白降解） 3.Mitochondrial dysfunction （线粒体功能紊乱） 4.Oxidative stress （氧化应激） 5.Neuroinflammation（神经炎症） 3. 帕金森病发病机理的细胞过程 鉴定为家族性帕金森氏病的原因或被发现是散发性帕金森病的风险因素的多态性突变，已经将多个基因与帕金森病相关联。 基因产物驱动关键的细胞过程，很可能是帕金森病的发病机制的基础。  4. 用于诊断帕金森病的潜在生物标志物 目前正在研究多种帕金森病诊断的生物标志物。 这些生物标志物可以分类为临床，影像学，病理学，生化和遗传。 经颅超声检查发现的中脑超微结构是帕金森氏病提出的诊断性生物标志物，但许多专家已经发现这种方法具有可靠性和可复制性问题。 生物标志物的组合对于运动前或PD的准确诊断可能是必需的。  11C-DTBZ:11C-二氢丁苯那嗪; CSF:脑脊液; DTI =扩散张量成像; 123I-CIT:123I-2β甲酯基3β-（4-碘苯基）托烷; 123I-MIBG:123I-metaiodobenzylguanidine; MLPA:多重连接依赖性探针扩增; MW :分子量; PET:正电子发射断层扫描; RBD: 快速眼动睡眠行为障碍; SPECT :单光子发射计算机断层扫描; UPSIT:宾夕法尼亚大学的气味鉴定测试. 5.帕金森的风险因素（环境→环境与遗传相互作用）  流行病学研究结果显示，各种环境暴露会增加（OR> 1）或减少（OR <1）发生帕金森病的风险（上图左）； 全基因组关联研究的发现已经确定了遗传风险因素，这些因素是某些影响帕金森病发病风险的基因多态性（上图右）； 最强的遗传风险因子是β-葡萄糖脑苷脂酶的Asn370Ser突变，其与OR大于5相关；环境和遗传风险因子之间的相互作用正在研究中； OR表示优势比。 6. DNA甲基化在帕金森病进展过程中的作用 年龄与表观年龄呈现正相关  Klein, H. U., & De Jager, P. L. (2016). Uncovering the role of the methylome in dementia and neurodegeneration. Trends in Molecular Medicine, 22(8), 687-700. 大脑中的DNA甲基化  Ciernia, A. V., & Lasalle, J. (2016). The landscape of dna methylation amid a perfect storm of autism aetiologies. Nature Reviews Neuroscience, 17(7), 411-423. 年龄与人的DNA甲基化水平及大脑中的DNA甲基化水平均为正相关，而年龄是帕金森病最主要的影响因素，因此在帕金森病中，甲基化的影响颇为重要，其是否呈相关性还有待进一步研究。 帕金森病甲基化研究案例  技术路线： 第一步：选择研究对象：帕金森患者血液与唾液中DNA甲基化研究及生物标志物开发。 第二步：获得335个帕金森患者和237个健康人群血液样本以及128个帕金森患者和131个健康人群唾液样本。 第三步：Illumina Infinium 450K芯片筛选差异CpG - EWAS。 第四步：WGCNA分析帕金森病在血液和唾液中关联模块。 结果： 1）血液DNA甲基化与PD的EWAS分析结果（未用细胞组分校正） 对年龄和性别进行校正，得到的82个显著的CpGs 2）血液WGCNA分析（用年龄和性别校正，未对细胞组分进行校正） WGCNA分析后得到80个特征模块（ME）与多种因子的相关性和显著性发现，这些模块与细胞计数、细胞类型、PD的状态相关，与吸烟、咖啡饮用及性别等因素无关。 3）血液中最显著的三个PD相关的CpGs均在PD中为低甲基化 82个CpGs中，发现最与PD相关的CpGs定位在线粒体基因LARS2上，此CpGs在PD中为低甲基化的。在PD中，低甲基化的2个CpGs与免疫相关基因ABCB9和Clorf2显著相关。 |
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