【专题】染色体重排之倒位

倒位

倒位（inversion, inv或In）：在同一染色体上某一个片段作180°的颠倒后重接，造成染色体上基因顺序的重排。如果颠倒的片段包括着丝粒在内称为臂间倒位（Pericentric Inversion），不包括着丝粒的倒位称为臂内倒位（Paracentric Inversion）。倒位了的染色体称为倒位染色体。

 

事实上，每条染色体都可以发生倒位，但发生率很低，一般为0.05%~0.09%。９号染色体倒位[inv(9)]在人群中较为常见，其发生率为1.0%，很多为表型正常的携带者，故有很多学者认为inv(9)只是染色体结构的正常多态，因倒位区域多为高度重复的并不具有多少遗传效应的序列，故本身并不具有病理学意义；部分学者认为inv(9)与其他染色体倒位一样具有遗传效应。临床上，倒位以臂间倒位多见。臂间倒位在新生儿中发生率约为0.012%~0.07%，多见于2号和8号染色体。在不育人群中，臂间倒位的发生率为13%，明显高于正常人群。

倒位的类型

• 臂间倒位：倒位的区段包含着丝粒。

• 臂内倒位：倒位的区段不包含着丝粒。

图1 臂间倒位

图2 臂内倒位

倒位携带者配子类型及后代风险

染色体臂间倒位者在减数分裂过程中经过配对交换，可形成４种配子：一种为正常，一种为倒位，另两种则带有部分序列的重复和缺失。遗传效应的大小则主要取决于重复和缺失片段的长短和其所含致死效应，即关系到子代胚胎的存活和发育是否正常。

 
图3  倒位产生的4种配子

 

通常倒位越短，则重复和缺失的部分越长，配子和合子正常发育的可能性越小，临床表现为不孕不育、流产、死胎的比例高，分娩出异常儿的可能性小；反之，倒位片段越长，则重复和缺失的部分越短，其配子和合子正常发育的可能性越大，分娩出先天性畸形儿的风险越大。

 

染色体倒位可引起先天畸形和智力障碍等发育异常、不孕不育、胚胎发育异常及流产，其遗传学效应可能是由于倒位引起重要基因的断裂或部分缺失、配子生成障碍和减数分裂重组产生染色体不平衡配子所致。

倒位的减数分裂行为

无论发生臂间倒位或臂内倒位，它们均可以纯合状态或杂合状态存在。某些倒位，无论处于杂合或纯合状态都不产生表型效应，可能断裂发生在基因的非编码区。

1. 倒位纯合体：某同源染色体的两个成员都发生了相同片段的倒位的细胞或生物体称为倒位纯合体。

倒位纯合体减数分裂行为：倒位纯合体减数分裂前期Ⅰ完全可以进行正常配对和交换，减数分裂过程和产物都是正常的，只是改变了连锁群中基因排列顺序，交换值也相应发生改变。许多动物的倒位纯合体有致死作用。

2. 倒位杂合体：某一条染色体发生了倒位畸变，其同源染色体的另一成员是正常时，就具有该同源染色体而言的细胞或生物体则可称为倒位杂合体。

倒位杂合体减数分裂行为：倒位杂合体不可能进行正常的线性配对，倒位杂合体在减数分裂中联会时，根据倒位区段的大小，减数分裂时倒位杂合体以不同的方式进行联合。如：

• 倒位片段很小：其倒位部分可能不配对，其余区段配对正常；

• 倒位片段涉及染色体的大部分：倒位的染色体可能倒转180°和正常的染色体配对，而未倒位的末端部分不配对；

• 倒位片段适当大小：联会时就可能形成含倒位片段在内的一个环状结构，称为倒位环(Inversion Loop)。特征性的倒位环可以在一些良好的减数分裂粗线期的染色体制片中看到。不论是臂内倒位杂合体还是臂间倒位杂合体，在减数分裂时正常染色体和倒位染色体联会时形成的“倒位环”。倒位环内外非姐妹染色单体会发生交换。

图4 倒位杂合体联会模式图

倒位的遗传学效应

1. 交换抑制：倒位的遗传学效应十分重要。无论是在臂内或臂间倒位的杂合体中，由于倒位环内非姊妹染色单体间发生了一次单交换，而交换的产物都带有缺失或重复，不能形成有功能的配子，因而似乎交换被抑制了，或相当程度地减少了杂合子中的重组。这种现象称为交换抑制(Crossover repressor, C)。有时称C为交换抑制因子。臂内倒位杂合子中的交换抑制效应如图所示。

 图5 倒位环内一次单交换的产物

2. 倒位遗传学效应：减数分裂过程中同源染色体配对形成倒位环，环内两条非姊妹染色单体间如果发生一次单交换，随后减数分裂所形成的4条染色体中：一条是交换型的双着丝粒的染色体，断裂后形成带有严重缺失染色体的配子；一条无着丝粒（交换型）染色体片段，不能向两极移动而被丢失；另两条是正常的非交换型染色体，其中一条为倒位了的染色体。通常只是带有两条完整基因的染色体的配子才能产生存活的后代，因此由于交换抑制作用，无论在臂内或臂间倒位的杂合子后代中都看不到遗传重组的结果，虽然实质上重组已经发生。所以在这层意义上理解，倒位的遗传学效应就是抑制或大大地降低了基因的重组。

 

由于交换抑制作用，使含有重组染色体的配子不育或部分不育，因此，倒位杂合体都有降低育性的趋势。 

注意：

• 如果在倒位环内发生了双交换，其结果是恢复了正常的基因组成。

• 如果交换型的染色体上重复和缺失的片段很小，并不影响配子的形成或合子的生活力。

3. 倒位环内交换类型

a. 单交换

b. 二线双交换

c. 三线双交换

d. 四线双交换

臂内倒位倒位环内交换类型图示：

臂内倒位各种交换结果

臂间倒位倒位环内交换类型图示：

臂间倒位各种交换结果

倒位的遗传咨询

倒位能被纠正吗？会影响健康吗？

不可以。但是臂间倒位或臂内倒位一般来说不会有太大的影响，从数据来看，全球大约260万人为倒位携带者，由于大多数的倒位不会影响基因的表达，大多数不会对健康或发育造成影响。如果倒位携带者想生育后代，若倒位不影响基因的表达，那么也不会影响后代的健康和发育；若倒位引起重要基因的断裂或部分缺失、配子生成障碍和减数分裂重组产生染色体不平衡配子，则会引起生育后代先天畸形和智力障碍等发育异常，或夫妇在生育过程中也可能发生不孕不育、胚胎发育异常及流产。

 

怀孕期间发现胎儿是倒位怎么办？

如果产前诊断（绒毛膜取样或羊膜穿刺）发现胎儿染色体倒位，应该要去检测夫妇的染色体，首先查看胎儿是否遗传自夫妇，还是来自于新发突变。如果是遗传自父母，而且父母没有表型异常，胎儿大多数都是没有问题的。

如果胎儿的倒位为新发突变，大多数来看也是不会影响表型的。但是有一个风险是：倒位的位置可能发生在基因内部，影响基因的表达，或者倒位的断点不明确。这个时候应该对母亲做一个更详细的超声检查，从超声中看能否发现一些胎儿体征表型方面的异常。在这种情况时，夫妇也应该尽早去进行遗传咨询，了解任何可能出现的问题。

有的时候，利用灵敏度更高的分子或DNA技术来进行检测是很有帮助的。

 

自然变异

许多倒位很常见，被认为是一些自然变异。他们大多数发生在着丝粒区域附近的不活跃区，主要发生在1号、9号、16号和Y染色体上。另外，在2号染色体2p11.2和2q13区域，3号染色体3p11和3q11区域，3p11和3q12区域，3p13和3q12区域，5号染色5p13和5q13区域，10号染色体10p11.2和10q21.2区域倒位发生也比较常见。

 

如果携带有这些区域的倒位，一般来说会被认为是不会影响表型和发育的，并且在生育后代时也不会有太多的问题。

 

夫妇如果有一方为倒位携带者，他们存在生育问题吗？

大多数夫妇如果有一方为倒位携带者，他们是有可能生育后代的。也有可能需要很长的时间才能够怀孕，可能会经历反复的流产或妊娠失败。因为有可能夫妇的卵子或精子有很大比例上是不平衡的，其胚胎有可能存活不下来。

 

倒位携带者生育后代的四种可能：

• 孩子为完全正常染色体胎儿

• 孩子继承和父母一样的倒位，为倒位携带者

• 夫妇很难怀孕或出现不孕不育问题

• 妊娠失败、反复流产或出生缺陷患儿出生

一般来说，倒位越短，则重复和缺失的部分越长，配子和合子正常发育的可能性越小，临床表现为不孕不育、流产、死胎的比例高，分娩出异常儿的可能性小；反之，倒位片段越长，则重复和缺失的部分越短，其配子和合子正常发育的可能性越大，分娩出先天性畸形儿的风险越大。

 

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