【综述】MRI对肿瘤化疗所致心脏毒性的评价

文章来源：中华放射学杂志, 2019,53(3) : 237-240

作者：黄杉 杨迪 郭应坤 

摘要  

得益于现代肿瘤治疗方法的进步，患者得以长期生存。但由肿瘤治疗造成的心脏毒性又对医师和患者带来了巨大的挑战。早期检测及准确评估肿瘤治疗相关心血管毒性对指导临床治疗和改善患者预后尤为重要。心脏MR可对肿瘤化疗相关心脏毒性的发展过程进行功能和组织学的全面评估。在疾病早期，可利用T₂序列和早期强化序列评估心肌水肿，利用心肌应力参数评估亚临床心肌功能改变；在疾病晚期，利用延迟强化和T₁ mapping序列对局灶性和弥漫性心肌纤维化进行定性和定量评估，以及准确测量心肌质量与心脏整体功能。另外MR还可对右心室和大动脉受累情况进行评估。并且已有研究者利用MR评估心肌保护药物对此类患者的作用。总之，MR不仅能够更加精准、敏感地测得各种功能和结构参数，还能特征性识别心肌组织学改变，为肿瘤治疗相关心脏毒性的诊断、监测、疗效评估以及预后判断提供丰富而全面的信息，具有重要临床价值和应用前景。

恶性肿瘤和心脑血管疾病是危害人类健康最主要的两大类疾病。得益于现代肿瘤治疗方法的进步，肿瘤患者的5年生存率明显提高^[1]。但随着患者的生存期延长，肿瘤治疗相关心血管毒性对患者的影响也日益突显。早期检测及准确评估肿瘤治疗相关心血管毒性对指导临床治疗和改善患者预后尤为重要。多数患者在出现心功能失常前已有组织学改变，当左心室射血分数（LVEF）明显下降时，往往提示已发生不可逆性损伤，而此时也已错失抗心肌毒性治疗的最佳时间窗。

随着心脏磁共振技术（cardiac magnetic resonance, CMR）的快速发展，其在检测肿瘤治疗相关心脏毒性方面体现出强大的优势，一方面CMR能够更加全面、精准地评价心脏的结构改变和功能异常，有助于心脏疾病的危险度分层和远期预后判断；另一方面无创识别心肌组织特征，发现早期心肌损伤如炎症、水肿等以及特征性识别心肌纤维化，提供其他影像学检查无法提供的精确量化的评价信息。

一、化疗相关心脏毒性的临床表现

肿瘤患者的心脏毒性主要受以下3种因素影响：（1）患者本身的心血管疾病风险因子，如年龄、糖尿病、高血压等；（2）肿瘤直接或间接影响心血管系统；（3）化疗、靶向治疗及放疗所致相关心血管损伤。2016年欧洲心脏病学会（ESC）发布的指南文件将肿瘤治疗相关心血管毒性概括为以下9个方面：心功能不全与心力衰竭、冠心病、心脏瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、周围血管病和卒中、肺动脉高压及心包并发症^[2]。其中最常见的表现是无症状性心功能降低。

不同化疗药物所致心肌毒性的发病时间窗并不相同。对于蒽环类药物，损伤在化疗开始时即可发生，但由于心脏本身的代偿机制，并不一定立刻出现症状。按发病时间可将蒽环类药物相关心脏毒性分成3种类型：（1）急性心脏毒性：发生于放化疗当时或治疗结束后很短的一段时间内；（2）慢性早发性心脏毒性：常在治疗结束后1年内，由心肌运动功能减退发展为心力衰竭，多为不可逆性改变，此型为临床最常见的类型；（3）慢性迟发性心脏毒性：可能发生在停药后几年到几十年不等，表现为迟发性心功能不全、心力衰竭。有研究表明在成年患者中蒽环类药物相关心脏毒性的发病率约为9%，其中98%的患者在化疗结束后1年内发生^[3]。累计蒽环类药物剂量是发生心脏毒性的最重要的决定性因素，当累计药物剂量为400、550、700 mg/m²,时，心肌毒性的发生率分别为3%~5%、7%~26%、18%~48%^[4]。

二、常见化疗药物及致病机制

传统上根据抗肿瘤药物引起的损伤是否可逆，将化疗药物分为两种类型：Ⅰ型药物常导致细胞严重损伤，且一般认为不可逆，微观上表现为空泡化、肌纤维排列紊乱、丢失、坏死，并具有剂量累积效应，主要代表药物为蒽环类药物，如阿霉素；Ⅱ型药物所致损伤一般不会发生细胞坏死，损伤多可逆，主要代表药物为分子靶向药物，如曲妥单抗。但在实际临床治疗过程中心血管损伤并不是由单一药物作用所致，而是多种药物及放疗产生的综合结果。

目前对蒽环类药物相关心脏毒性发病机制的研究最多，其中最为广泛接受的机制是'氧化应激学说' ^[5]：氧自由基（ROS）产生增多，膜脂过氧化作用导致胶原纤维网及心肌细胞破坏，从而影响心肌能量代谢和心脏舒缩功能。另外，近年来2β-拓扑异构酶（TOP 2β）在蒽环药介导心脏毒性的作用机制也得到了广泛的认可^[6]：蒽环药对TOP酶的阻断导致DNA双链断裂及转录组改变，继而发生线粒体生物合成障碍，氧自由基产生增多。病理上表现为线粒体肿胀，肌浆网断裂，细胞空泡化，肌纤维排列紊乱，心肌细胞凋亡，肌纤维溶解，晚期发生心肌纤维化。曲妥单抗相关心肌毒性的发生则与心肌细胞的表皮生长因子受体被阻断有关，使得ATP合成减少，心肌收缩功能下降。一些化疗药物及放疗作用还可以通过促进血管痉挛，损伤血管内皮细胞，抑或是长期脂质代谢异常导致动脉粥样硬化，发生心肌缺血、梗死。化疗药物一般不直接损伤瓣膜，但联合放疗治疗者可出现瓣膜纤维化及钙化。另外有研究显示化疗患者在化疗开始后的短期（1~4个月）内出现大动脉顺应性降低，因其发生时间较快，研究者更倾向于认为此种情况是由于炎症反应及内皮调节机制紊乱导致血管平滑肌紧张度增加，而非慢性的粥样硬化^[7]。

三、检查方法

目前对于心脏毒性的检查方法有影像学检查、生物标志物检查、心电图、心肌活检等。其中影像学检查主要包括超声心动图（UCG）、CMR、放射性核素血管显影（MUGA）等。超声心动图具有广泛的实用性，简单方便、无辐射，但其声窗较小，对细微变化敏感度较低。新一代的超声技术，包括3D超声心动图（3DE）、组织多普勒成像（TDI）、斑点追踪超声心动图（STE）等，能够更全面地评价心脏结构和功能，但无法识别心肌组织特征改变。虽然MUGA在测量LVEF方面准确性和重复性都较高，但由于其具有放射性且对心脏结构的显示能力有限，使其临床应用受到一定的限制。而CMR无论是对心脏结构和功能的评价，还是对心肌组织特征的识别能力都显示出更高的优越性，可为患者提供'一站式'全面检查。

四、CMR监测心脏损伤的临床应用进展

CMR监测心脏损伤的临床应用主要包括以下几个方面：（1）检测早期心脏损伤，包括反映心肌炎症、水肿，心肌应力减小，亚临床射血分数减低；（2）评价晚期心脏病变，包括反映心功能不全、心肌纤维化、心肌质量降低；（3）评价抗心脏毒性药物的治疗效果。

1．评价心功能不全：

慢性心力衰竭是心血管疾病的终末期表现和最主要的死亡原因，因此心功能评价成为临床医师最关注的问题。CMR的高空间和时间分辨率使其可以精确测量心室容积、心肌质量及射血分数等指标，由此被认为是评价心功能的'金标准' 。因此CMR可在临床决策中提供可靠的准确量化的评价信息，例如当患者的LVEF处于停药指标临界值，但又不足以马上撤退化疗药物时，CMR提供的精确的左心室功能值在临床决策中起决定性作用。由于心脏本身的代偿机制，当LVEF出现明显下降时，往往已经发生了不可逆的损伤。因此，以LVEF评价心脏毒性较为滞后，不能及时发现亚临床心功能损伤，而使患者错失最佳治疗时间窗。

心肌应变（strain），又称应力，对于心功能的评价比传统的功能参数更敏感，能在LVEF尚正常时发现早期心功能损伤。目前超声斑点追踪技术（STE）已广泛应用于评价肿瘤患者心肌功能的研究，其对于肿瘤相关心脏毒性的早期检测和预后判断的价值已成为专家共识。CMR可以很好地弥补超声检查在声窗和分辨率方面的不足，具有更广泛的应用前景。磁共振心肌标记（myocardial tagging）技术最早被应用于心肌应变的研究，但由于它需要特定的序列、复杂的后处理且要求屏气时间长等特点，而难以广泛应用于临床。新一代的组织特征追踪（feature tracking）技术使应力参数的测定过程更加自动化和稳定，且耗时更短，有很好的临床应用前景，且已有研究报道了其对于连续监测化疗患者亚临床心肌功能变化的可行性^[8]。但心肌应力的改变与患者预后的关系还有待长期随访确认。

2．心肌炎症、水肿：

心肌炎症和水肿是心肌损伤的早期病理改变。当心肌发生炎症反应时，由于心肌充血和毛细血管通透性增加，可在CMR早期强化序列（early gadolinium enhancement, EGE）上表现为注射对比剂后早期T₁信号升高。Wassmuth等^[9]对22例患者在化疗3 d后行CMR增强扫描时发现，注射对比剂后早期，心肌强化程度较基线水平明显上升（3.8±0.4 vs.6.9±1.1,P<0.01)，提示此时心肌发生急性炎性反应。

近年来，磁共振组织特征成像新技术T₁mapping逐步应用于临床，可以直接检测心肌组织T₁值改变，并计算出细胞外间质分数（extracellular volume, ECV）。由于心肌水肿可使细胞外间隙扩大，理论上ECV也可用于心肌水肿的检测。动物试验证实，心肌ECV值的升高与胞质空泡化及弥漫性间质水肿明显相关（r=0.979,P<0.001)，并先于LVEF和初始T₁值（native T₁）出现变化，说明ECV能用于早期心脏损伤的检测^[10]。另外，T₂WI序列对于心肌含水量的变化非常敏感，常用于检测心肌水肿。有动物实验表明，给予阿霉素（5.0 mg·kg^-1·周^-1）5周后，实验组小鼠心肌的T₂值较对照组明显升高[（32±4.0）ms vs.（21±3.0）ms，P<0.05]，并与同一时间点组织学检查发现的细胞空泡化、线粒体肿胀及间质扩张明显相关（r=0.90，P<0.001）^[11]。

3．心肌质量减少：

目前，CMR是临床最常用的心肌质量评价方法。由于Ⅰ型化疗药物可导致心肌纤维破坏、丢失，在CMR上可反映为心肌质量（mass）减小。有研究报道，左心室心肌质量在化疗后短期内虽处于正常范围，但其随时间逐渐减小，6~9年后出现明显的降低^[12]。根据Neilan等^[13]的研究，左心室心肌质量与蒽环类药物剂量呈负相关（r=-0.67，P<0.001），并可预示晚期不良心血管事件的发生（HR=0.89，P<0.001）。

4．心肌纤维化：

心肌纤维化是各种心脏疾病终末阶段的组织学改变的共同特点，是导致心脏结构和功能异常的主要病理学基础。越来越多的研究显示，心肌细胞外间质扩张及纤维化可通过药物治疗逆转^[14,15]，因此对心肌细胞外间质及纤维化的早期检测就显得尤为重要。一直以来，CMR延迟强化（late gadolinium enhancement, LGE）序列被认为是检测心肌纤维化和瘢痕组织的'金标准' 。理论上，LGE也可有效检测出抗肿瘤治疗所致的心肌纤维化，然而，目前多项研究对于LGE在该领域的应用价值存在较大争议：一部分研究在经化疗后患者身上很少或未能观察到任何心肌延迟强化征象^[16,17,18]，但也有一部分研究检测到心内膜下的线性延迟强化^[19]。究其原因，可能是因为上述不同研究对心脏毒性的检测时间以及检测时心脏损伤程度不同。一项临床病理学研究显示，迟发性蒽环类药物相关心肌病的纤维化病灶多呈弥漫性或多灶性，而LGE成像需要以正常心肌组织作为参照，这也可能是在部分试验中较少或未能检测到延迟强化灶的原因^[20]。

T₁ mapping技术则可以很好地弥补LGE在检测弥漫性纤维化方面的不足，尤其是细胞外间质分数（ECV）已被证实能够有效检测心肌纤维化，现已逐渐被应用于各项研究中。有临床研究报道^[14]，化疗组患者的心肌ECV值明显高于正常对照组（0.36±0.03 vs.0.28±0.02, P<0.001)，而其中出现LVEF下降者其ECV值则比LVEF正常者更高。Izawa等^[15]研究显示，LVEF尚未出现明显下降的化疗后患者，其ECV值升高与蒽环类药物剂量（r=0.40）、运动耐量下降（r=-0.52）及室壁变薄（r=-0.72）明显相关，提示ECV可以在功能参数变化之前反映心室重塑。由此可见，针对化疗所致的弥漫性心肌纤维化，T₁ mapping成像提供的ECV将成为临床更好的量化评价指标，但其远期预测价值尚需在长期临床应用中进一步深入探索。

5．右心室功能受损：

右心室的受累也不容忽视，由于右心室本身结构复杂、变异大，而常规超声检查声窗及组织分辨力有限，并不能准确并且稳定连续地评估右心室功能，此时则更体现出CMR的优越性。有研究者利用MR评价曾在童年期接受蒽环类药物化疗的肿瘤患者（平均约7.8年后）的心功能发现，约18%的患者出现LVEF<45%,而约27%的患者出现了右心室功能异常^[21]。

6．动脉硬化：

动脉硬化的发生也与不良心血管事件的发生明显相关，尤其是在老年人或本身具有心血管疾病风险因子的患者。主动脉硬化可加重心脏后负荷，导致心肌肥厚，心功能降低，出现不良心血管事件，甚至死亡。已有研究利用MR脉搏波动传导速度法（PWV）评估化疗后患者的主动脉顺应性变化，研究显示在化疗开始后早期（1~4个月），患者的主动脉脉搏传导速度（PWV）较基线水平明显增快（P<0.001），提示主动脉顺应性降低^[7]。

7．评价药物疗效：

目前已有前瞻性临床随机对照试验（如PRADA^[22], MANTICORE 101-Breast^[23]及OVERCOME^[24]试验等）利用CMR评估β受体阻滞剂及ACEⅠ类药物等对化疗患者的心脏保护作用。除了以LVEF监测心功能变化外，PRADA系列试验还利用T₁ mapping技术评价坎地沙坦和（或）美托洛尔对蒽环药相关心肌毒性的保护作用^[25]，试验显示ECV值随蒽环药的剂量的增加而升高，坎地沙坦组细胞总容积相对安慰剂组降低。

五、诊断标准

目前,对于肿瘤治疗相关心脏毒性的诊断尚没有统一的标准，国际指南一般以LVEF下降作为心脏毒性的标志。根据2014年欧洲心血管影像学会（EACVI）和美国超声心动图学会（ASE）发布的共识文件^[18]，肿瘤治疗相关心功能不全（cancer therapeutics-related cardiac dysfunction，CTRCD）定义为：接受肿瘤治疗后患者的LVEF（二维超声心动图）下降幅度超过10%，绝对值<53%，在2~3周后复查确认。心脏评估委员会（Cardiac Review and Evaluation Committee，CREC）对曲妥单抗相关心脏毒性的定义是：治疗后LVEF较基线水平下降幅度≥5%，达到<55%并伴有心力衰竭症状或无症状患者LVEF下降幅度≥10%，达到<55%。

六、临床价值及预后判断

CMR对于肿瘤治疗相关心脏毒性的临床价值主要在于以下几个方面：（1）准确评价心功能指导治疗：临床上常需要根据准确的LVEF值来决定是否停用某种对患者肿瘤治疗效果尚佳却对心血管系统有所损伤的药物，此时即使很小的LVEF变化，也会对患者的治疗和预后产生重要影响。（2）病变的早期检测和预后判断：有研究分别报道，化疗后急性期心肌的早期强化（EGE）程度与后期LVEF减低有关^[9]；急性期心肌水肿的发生与亚急性期心肌纤维化明显相关，且这两者都可预测实验动物的晚期死亡。（3）危险度分层：左心室心肌质量和心肌延迟强化都被证实可作为不良心血管事件的预测因子^[12]。（4）评价抗心肌毒性药物的预防及治疗效果。因此，CMR对肿瘤患者心脏全面详尽的评估，有助于治疗方案的制定、调整，有效预防不良心血管事件的发生，以使患者在肿瘤治疗中获益最大化。

综上所述，随着各种新的MR序列和技术的不断涌现，CMR不仅能够更加精准、敏感地测得各种功能和结构参数，还能特征性识别心肌组织学改变，为肿瘤相关心脏毒性的诊断、监测、疗效评估以及预后判断提供丰富而全面的信息，具有重要临床价值和应用前景。