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卵巢癌（含输卵管癌、原发性腹膜癌）是女性生殖器官常见的肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位，但却是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。卵巢癌可发生于女性任何年龄，高发阶段在40～70岁，其中以50岁左右绝经前后的中年妇女最为多见。卵巢癌的发生与遗传有一定的相关性，5%～10%的卵巢癌属于遗传性卵巢癌。家族中有直系亲属患有乳腺癌、卵巢癌或结肠癌的妇女更应定期检查，警惕卵巢癌的发生。 卵巢位于盆腔深处，难以筛查，卵巢癌早期又多无症状，所以70%的卵巢癌在诊断时就已扩散到子宫，双侧附件，大网膜及盆腔各器官。目前晚期卵巢癌患者的5年生存率仅为20%—40%，而早期患者却可以达到70%—90%。 复发性卵巢癌一般是指卵巢癌经初次治疗后达到完全缓解，停用化疗6个月以上再次发现病灶的患者。复发可以发生在初次治疗缓解以后的任何时间，以2-3年最为常见。病人再次出现腹胀和腹部不适等症状，常伴有不等量的腹水。对于复发性卵巢癌的治疗，NCCN指南推荐如下： 在卵巢癌的靶向治疗中，奥拉帕尼将PFS延长了整整24.7个月，是不是必须要来详细了解下这个药物。  奥拉帕尼 商品名：lynparza 通用名：奥拉帕尼（Olaparib） 原研厂家：阿斯利康 规格：50mg*448（胶囊） 服用剂量：400mg（300mg）每次，每日两次 奥拉帕尼是目前上市的首个口服类的ADP核糖聚合酶（PARP）类抑制剂，可以抑制DNA的修复，对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA基因突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，在细胞及临床水平都表现出对BRCA突变患者的有效抑制。 BRCA 基因参与修复受损的 DNA，正常时抑制肿瘤的生长。突变的女性导致 BRCA 基因缺陷而更易患卵巢癌，据估计约 10% 到 15% 的卵巢癌与这些遗传的 BRCA 突变有关。 2014年奥拉帕尼就已经获得美国FDA的批准用于BRCA突变的复发卵巢癌患者，当时批准的剂量是400mg，每日两次，患者每天要服用16片药。 2017年妇瘤年会上，奥拉帕尼原研厂家阿斯利康惊喜报道了奥拉帕尼治疗复发卵巢癌的III期临床试验SOLO-2近期结果，奥拉帕尼维持治疗既往铂类化疗失败的复发的BRCA胚系突变的卵巢癌患者，PFS达到30.2月（长达2年半），相比安慰剂（PFS只有5.5个月），整整延长了两年多。 在此次III期SOLO-2试验中，294例BRCA1/2突变复发卵巢癌患者被纳入其中，这些患者都是之前接受过至少两次含铂类的全身化疗后出现复发，以2：1的比例随机分配到奥拉帕尼维持治疗组（300mg，bid）及安慰剂组，最终主要研究目标PFS（无进展生存时间≈耐药时间）。经独立调查（BICR）评估，奥拉帕尼治疗组和安慰剂组PFS是30.2个月 VS 5.5个月。（HR：0.25; 95% CI 0.18-0.35;P<0.0001）。另一种评价方法（HR：0.30；CI 0.22-0.41；P<0.0001），奥拉帕尼组达到19.1个月，也明显高于安慰剂组的5.5个月。 在安全性方面，奥拉帕尼主要表现出血液学毒性，两组≥3级的不良反应分别是36.9%和18.2%，最常见的包括贫血(19.5% vs 2.0%)、中性粒减少(5.1% vs4.0%)及血小板减少（1.0%两组）。另外非血液学方面，两组常见（≥20%）不良反应包括恶心(75.9% vs 33.3%)、疲劳/乏力(65.6%vs 39.4%)、呕吐(37.4% vs 19.2%)等。 2018年5月，奥拉帕尼在欧洲被批准用于卵巢癌维持治疗。奥拉帕尼目前在欧洲可用于预防铂敏感性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的疾病复发，不管患者肿瘤的 BRCA 状态如何，更为关键的是，新的片剂剂型与早期的胶囊剂相比可减轻用药负担。 除了卵巢癌，奥拉帕尼还被批准用于 BRCA 突变 HER2 阴性转移性乳腺癌。在目前全球上市的三个PRAP抑制剂中，奥拉帕尼的销量稳居第一，2017年奥拉帕尼的销售额为 2.18 亿美元，相比之下，Zejula（尼拉帕尼） 为 1.09 亿美元，Rubraca （鲁卡帕尼）为 5500 万美元。 此外，相关研究提示，在未携带BRCA突变的患者中，奥拉帕尼与西地尼布联合，无进展生存期也可以达到17个月。 鲁卡帕尼 商品名：Rubraca 通用名：鲁卡帕尼（Rucaparib） 原研厂家：Clovis Oncology 规格：300mg*60（片剂） 服用剂量：600mg每次，每日两次 2016年12月19日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准了Rucaparib用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌。 本次Rucaparib获批是基于两项单臂临床研究，共纳入106例经至少2种方案治疗过的晚期卵巢癌患者，且均由伴随诊断确诊存在BRCA基因突变。这两项研究分别是Study 10和ARIEL2（Parts 1/2）。两组患者合并后分析，中位年龄59岁，78%为白人，ECOG PS均为0-1。所有患者都接受过至少2种含铂化疗，其中43%的患者接受了3线以上的化疗。给予入组患者Rucaparib 600mg口服，每天两次，直到疾病进展或不能耐受毒性。106例患者的客观缓解率（ORR）为54%，其中完全缓解率9%，部分缓解率45%；中位持续缓解时间（DOR）9.2个月。根据独立放射学检查，ORR为42%，DOR为6.7个月；根据研究者自己评估，铂类敏感患者的ORR为66%，铂类抵抗患者为25%，而铂类难治性患者则为0。对于所有患者，BRCA1突变和BRCA2突变的缓解率相似。 Rucaparib最常见的的不良反应（发生率大于或等于20%）有恶心、疲劳（包括虚弱）、呕吐、贫血、腹痛、味觉障碍、便秘、食欲下降、腹泻、血小板降低和气喘。实验室检查异常多见（≥35%）肌酐升高、ALT升高、AST升高、血红蛋白下降、淋巴细胞、胆固醇升高、血小板下降、嗜中性细胞下降。10%的患者由于不良反应而停药，主要为疲劳和虚弱。0.5%的患者发生了骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。患者在治疗前和治疗期间每个月应该检测血象，如发生骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病应该停药。 2018年4月6日，美国FDA批准rucaparib用于对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗，推荐的剂量为600 mg（300 mg×2片），每天两次。本次获批是基于2017年9月在ESMO公布的ARIEL3试验数据。 ARIEL3是一项随机、安慰剂对照、双盲的Ⅲ期临床试验，共纳入了564名在二线或三线治疗中对铂敏感的进展期卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。将患者按照2:1的比例随机分入rucaparib维持治疗组和安慰剂组。主要终点为无进展生存期。患者在以下三组中依次进行评估：1) BRCA突变型（n=196）；2) BRCA突变型或伴有高度LOH的BRCA野生型（统称为同源重组缺陷或HRD）（n=354）；3) 意向治疗人群中的全部患者（n=564）。如果前一个组可见获益，则继续评估下一个组。整体研究人群中，rucaparib维持治疗组的中位无进展生存期（PFS）为10.8个月，安慰剂组为5.4个月。使用rucaparib的总体缓解率（ORR）为18％（10例CR），安慰剂组为1％（1例CR）。 对于生殖细胞或体细胞BRCA突变的患者，使用rucaparib与安慰剂相比，进展或死亡风险降低77％（HR,0.23; 95％CI, 0.16-0.34; P <0.0001）。此外，rucaparib的中位PFS为16.6个月（95％CI,13.4-22.9），而安慰剂为5.4个月（95％CI,3.4-6.7）。在BRCA野生型肿瘤和HRD的患者中观察到类似的PFS益处。无论BRCA突变状态如何，rucaparib均能显着提高PFS。 rucaparib的安全性与以前的研究一致。最常见≥3级治疗不良事件（TEAE）为贫血/血红蛋白下降（19％），ALT / AST升高（10％），中性粒细胞减少（7％），虚弱/疲乏（7％），血小板减少（5％），呕吐（4％）和恶心（4％）。大部分事件是1级或2级。Rucaparib组中 13.4％的患者因TEAEs治疗中止，而安慰剂组为1.6％。 尼拉帕尼 商品名：Zejula 通用名：尼拉帕尼（Niraparib） 原研厂家：TESARO 规格：100mg*90（胶囊剂） 服用剂量：300mg每次，每日一次 尼拉帕尼是一种口服的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。 2017年11月22日，欧洲委员会（European Commission）批准了Niraparib用于铂类敏感，接受含铂方案化疗达CR或PR的高级别浆液性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜恶性肿瘤。本次Niraparib在欧洲批准的适应证未针对BRCA突变状态做出限定，是欧洲首个不需要检测Biomarkers状态应用的PARP抑制剂。此前，2017年3月份，美国FDA已批准了相同适应症。 尼拉帕尼最近公布的ENGOT-OV16/NOVA试验，入组了553例既往经过至少两轮含铂标准化疗且在最后一轮化疗后获得缓解的卵巢癌患者，并根据是否带有BRCA基因胚系突变（源于生殖细胞的突变），将患者分为了两个队列。这些患者化疗缓解后按照2:1比例随机分配接受尼拉帕尼或安慰剂进行维持治疗。治疗组患者接受300mg/d的Niraparib治疗，安慰剂组接受等量安慰剂。研究的主要疗效指标为“无进展生存期（PFS）”。PFS是临床试验中最常用的疗效评估指标之一，代表了有效延缓肿瘤进展的时间。 研究结果发现，在“化疗间歇期”中使用尼拉帕尼维持相较于安慰剂，无论病人是否存在BRCA胚系突变都有奇效：在BRCA胚系突变阴性患者中，疾病进展风险降低了55%，PFS延长到2倍以上（9.3个月对比3.7个月）；而在BRCA胚系突变阳性患者中有更为显著的效果，疾病进展风险降低了73%，PFS延长到近4倍（21个月对比5.5个月）。这提示，BRCA突变是尼拉帕尼治疗获益的有利因素。 在安全性方面，尼拉帕尼与奥拉帕尼类似，主要表现为血小板减少（33.8%）、贫血（25.3%）、中性粒细胞减少（19.6%）。 此外，关于尼拉帕尼联合派姆单抗（keytruda）的研究也提示，在铂类耐药的卵巢癌患者中，单用尼拉帕尼治疗的患者缓解率低于5%，单用派姆单抗的患者缓解率为11%，而联合应用两种药的患者缓解率为25%。 综上述，奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼是目前全球上市的三款PARP抑制剂，且都未在国内上市。是的，贴心的小尘每次都会将药物的获取、价格情况制作成表格供大家参考： |
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