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作者：陈智 本文发表于:中华口腔医学杂志，2019,54(4):217-222 DOI: 10.3760/cma.j.issn.1002-0098. 2019. 04. 001 摘要 20世纪90年代以来，牙体直接修复材料发生了变化。复合树脂已经取代银汞合金成为首选材料。银汞合金的临床效果得到目前证据的支持，但其生物安全性也受到诸多质疑。2013年签署的《水俣公约》要求采取多种措施，逐步减少银汞合金的使用。 龋病是人类最常见的口腔疾病，其修复治疗曾长期依赖银汞合金充填[1]。银汞合金的临床疗效已得到证实，但其安全性一直受到质疑[2]。2013年联合国签署的《水俣公约》，要求采取措施逐步减少银汞合金的使用。现对银汞合金的使用及《水俣公约》进行阐述。 一|银汞合金的发展简史 银汞合金在我国的发展史可以追溯至公元659年唐朝颁行的药典《新修本草》[1]。银汞合金作为牙科材料首次使用是在1862年的法国[3]。直到1896年，GV Black提出新的配方，由银合金粉和汞两种成分调和后发生汞齐化，牙科银汞合金才能呈现不错的临床效果。大约60年后，William Youdelis发现在汞合金中增加铜含量可使该材料的临床性能显著提高。根据银合金粉的组成不同，可以分为低铜银汞合金和高铜银汞合金，后者在耐腐蚀性、充填体边缘抗折能力和边缘适应性方面均有显著改善[4]。 银汞合金作为牙体修复材料已使用150余年，其临床效果得到广泛认同。20世纪60年代日本发生慢性汞中毒的水俣病，引起社会的广泛关注。1998年挪威首先禁止使用银汞合金，1年后瑞典也禁用[2]。2013年10月联合国在日本召开会议，签署了《水俣公约》，针对银汞合金提出9项措施，实现逐步减少银汞合金的使用。 二|银汞合金的优缺点及临床效果 （一）银汞合金的优缺点 1．优点： ①耐磨性能好；②微渗漏减少（高铜银汞合金）；③对龈下菌群和细菌生物膜的影响较小；④临床操作时间少；⑤成本低。 2．缺点： ①颜色不美观；②无粘接性，需机械固位，通常可导致更多健康牙体组织的损失；③汞成分可能引起环境和个人安全问题。 目前普遍认为银汞合金修复体较其他直接修复材料具有更长的寿命，其中位存留时间为10至15年。根据Smales[5]的研究，银汞合金修复体15年的存留率达72%。 （二）银汞合金的替代材料——复合树脂 20世纪90年代中期前，后牙窝洞的充填常规使用银汞合金。随后复合树脂修复后牙已逐步超过银汞合金修复体，尤其北欧国家从20世纪90年代末禁用银汞合金后，越来越多的口腔医师选择复合树脂作为牙体缺损的修复材料。 复合树脂作为粘接性修复材料具有如下优点：①避免为制备机械性固位形（如倒凹）牺牲健康的牙体组织；②修复后的牙齿抗断裂能力增加；③与牙体组织粘接，可减少细菌侵入及微渗漏的风险。 随着材料科学的进步，复合树脂的耐磨性得到改善，其临床使用效果已得到越来越多的临床研究证实。2014和2015年分别发表的两篇循证医学文献显示，后牙复合树脂修复成功率非常高，5年年均失败率为1.8%，10年年均失败率为2.4%，失败的主要原因是继发龋和修复体折裂[6,7]。 （三）银汞合金与复合树脂的临床效果 检索银汞合金与复合树脂临床效果的文献，有很多比较性的临床研究论文。20世纪90年代美国新英格兰地区进行了一项非常著名的新英格兰儿童银汞合金试验（New England Children′s Amalgam Trial，NECAT）[8]，选取534名5~10岁健康儿童参加，采用随机数据表法将受试者随机分为银汞合金组和恒牙复合树脂/乳牙复合体组，两组各267例，记录和分析基线资料，或充填体修补或替换时间，治疗牙脱落或拔除时间，或第5年末次随访资料。结果显示两组修复体的总体使用年限差异无统计学意义。乳牙复合体组因继发龋导致的替换率显著大于银汞合金组，说明乳牙复合体修复更易发生继发龋而被替换。恒牙复合树脂的修补率显著高于银汞合金（7倍差距），替换率也高于银汞合金，但差异无统计学意义。因此，该项研究认为银汞合金在儿童牙体修复中的效果好于复合树脂。 2013年发表的一项基于美国全国开业医师研究网络的多中心前瞻性队列研究，共有226名口腔医师参与，3 855例患者，6 218个直接修复体，平均随访时间23.7个月，386个修复体（6.6%）失败。银汞合金与复合树脂修复体的失败率差异无统计学意义，说明材料本身与使用寿命无显著相关性。影响修复体寿命的因素是修复体的牙面数和患者年龄，当修复牙面数从1增加到3时，失败率从5%升高到9%，涉及4个牙面的大修复体失败率比单面洞高4倍；儿童修复失败率只有5%，65岁以上老年人的失败率则高达12%[9]。 荷兰Opdam等[10]报道了一项长达12年的回顾性临床研究，评价1 949个Ⅱ类洞修复体，其中银汞合金1 202个，复合树脂747个，同时根据患龋风险将患者分为高风险和低风险两组。12年后，293个银汞合金和114个复合树脂修复体失败。该研究有两个意义：首先，高龋风险和低龋风险患者的修复效果截然不同，高龋风险患者对修复效果有明显的负面影响。在低龋风险患者中，银汞合金长期（5~8年后）年失败率增加，而复合树脂年失败率则较稳定；在高龋风险人群中，修复5~8年后银汞合金年失败率较稳定，而复合树脂则出现更多的继发龋和较高的失败率。其次，银汞合金和复合树脂修复后牙较大缺损时的失败特征不同。该项研究还发现，银汞合金失败的主要原因是牙折和牙隐裂，而复合树脂的牙折率则较低，说明复合树脂粘接修复可以增强牙齿结构。该项研究认为，患者的患龋风险对修复体的存留具有显著意义，对高龋风险性患者，银汞合金和复合树脂的临床表现无显著差别，在小修复体中银汞合金效果更好；对低龋风险患者，复合树脂修复12年后的临床表现好于银汞合金。 Cochrane循证医学中心于2014年发表了银汞合金与复合树脂修复后牙的循证医学研究报告[11]。该报告检索了2 205篇文献，将7项试验纳入系统回顾，其中有两项试验是平行小组研究，包括1 645个复合树脂修复体和1 365个银汞合金修复体（921名儿童）。其他5项试验分别是Split-mouth试验（即同一受试者分别接受银汞合金修复和复合树脂修复），共有1 620个复合树脂修复体和570个银汞合金修复体。所有7项试验均存在较高的偏倚风险，5项试验数据质量较低，故只对两组平行试验的结果进行分析。结果表明，复合树脂修复失败的风险比银汞合金高1.89倍，发生继发龋的风险较银汞合金增加2.14倍，两组差异均有统计学意义。没有证据表明修复体折裂的风险增加。随访72个月银汞合金修复体的存留率为92.5%，复合树脂修复体的存留率为86.2%。该研究结论：银汞合金较复合树脂有更低的失败率和继发龋风险。 Moraschini等[12]收集8项银汞合金与复合树脂寿命的临床研究并进行荟萃分析，包括两项随机化临床研究、5项前瞻性队列研究和1项回顾性队列研究，共3 486个 总之，循证医学报告证明了银汞合金修复的优势，但这些证据质量较低。缺乏来自中国或其他发展中国家的临床研究数据。由于银汞合金已经在发达国家禁用或减少使用，而复合树脂材料的性能也在不断改善，重新设计和开展关于银汞合金与复合树脂临床表现的高质量前瞻性临床研究已越来越困难。目前尚无足够证据支持或驳斥任何与银汞合金或复合树脂修复相关的不良反应。 三|银汞合金的安全性 尽管银汞合金的临床效果肯定，但其安全性一直存在争议。以美国食品药品管理局和美国牙科协会为代表，曾强烈支持银汞合金作为口腔修复材料的安全有效性。1997年世界卫生组织对银汞合金安全性的综述结论是，没有明确的科学证据证明银汞合金与不利的健康影响之间有因果关系，除非个别患者出现局部不良反应或超敏反应。但对银汞合金安全性的质疑一直没有平息，且基于最新研究结果，发现了更多的安全性问题[13,14,15]。 （一）儿童银汞合金试验的再分析 2006年美国医学协会杂志JAMA同期发表了两项银汞合金安全性的随机对照临床试验[8,16]，得到口腔界同行的广泛引用。一项研究在新英格兰地区完成，调查了534名儿童，随访时间5年；另一项研究在葡萄牙完成，调查了507名儿童，随访时间7年。这两项研究合称儿童银汞合金试验。研究结果显示在银汞合金组和复合树脂组之间均未发现神经行为学上的差异，但银汞合金组尿汞含量显著增加。这两项研究被官方列为银汞合金安全性的证据。 但5年后对葡萄牙儿童银汞合金试验数据库进行再分析研究，发现了4项银汞合金有害的证据[2]。原因在于原始研究仅简单分为银汞合金和复合树脂组，并未在银汞合金组内再细分观察指标。第一项再分析研究利用基于银汞合金形状大小和使用年限的指标，发现银汞合金暴露量（大小与年限）与标记汞相关酶的尿卟啉水平显著相关，说明银汞合金对身体的慢性汞伤害有作用。研究者还发现，银汞合金暴露量与肾损伤标志物谷胱甘肽S转移酶α（glutathione-S-transferases-α，GST-α）的尿浓度显著相关，8年后银汞合金组尿GST-α水平较复合树脂组升高了10%。研究者认为银汞合金对肾脏，主要是肾小管的近端小管有损伤作用。 （二）基因多态性与汞敏感性 基因多态性是指在一个生物群体中，常同时存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。人类基因多态性在阐明人体对疾病、毒物的易感性与耐受性，疾病临床表现的多样性，以及对药物治疗的反应性上均有重要作用。2012年学者们开始利用基因多态性研究不同人群对银汞合金的敏感性，对葡萄牙儿童银汞合金临床研究结果进行再分析，利用基因型作为独立变量，发现在一群男性儿童中，神经行为缺陷与尿汞水平有显著和持续的相关性，这群儿童均有一个共同的粪卟啉原氧化酶（coproporphyrinogen oxidase，CPOX）基因变异型（称为CPOX4）。粪卟啉原氧化酶是亚铁血红素合成通路中的一个酶，CPOX4变异型的人群发生频率为28%。在检测的23项神经行为学测试中，有此基因变异型的男孩显示18项结果与正常值差异有统计学意义。还有一项再分析研究，在一群儿童中发现神经行为学缺陷与年尿汞水平之间有显著相关性，这些儿童均有两个金属硫蛋白质基因（metallothionein，MT）的相同变异型[13]。 整体而言，这些再分析研究并不支持银汞合金是安全的，反而说明银汞合金可能是人体慢性汞中毒的主要原因，可能在基因敏感人群神经行为学缺陷和其他损害中发挥重要作用。在过去10年，至少鉴定出6个基因变异型可能导致个体对银汞合金汞毒性的敏感性增加[14]。这些基因包括：CPOX、脑源性神经生长因子、5-羟色胺转运蛋白、儿茶酚氧位甲基转移酶、金属硫蛋白MT1和MT2A。另外一个谷胱甘肽相关基因的变异型，谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚单位也与较高的血汞和尿汞水平有关。理论上可能还有更多的敏感性基因，包括ApoE4等位点基因。因此，一系列基因的单核苷酸多态性可以解释个体间对汞敏感的差异性[16]。 （三）汞的潜在毒性 汞的毒性机制很广泛。硫对细胞蛋白质的结构和功能是不可或缺的。汞与硫结合，可以阻断酶、受体、信号分子和膜转运通道的巯基活性位点，阻碍关键的细胞生物学过程，包括膜通透性改变，氧化应力增加，脂质膜的过氧化，线粒体失能，神经传递介质、细胞因子和激素的产生减少，导致出现多样性、非特异性的症状，诊断较困难，直到出现严重损害[2,13]。 动物实验发现，银汞合金中的汞蒸气可迅速被吸收并分布于全身，富集于器官中，包括胚胎器官。动物和临床试验均发现，汞可以转移到母乳中，母乳中的汞含量与母亲接触银汞合金的量成比例。汞进入身体后可通过尿和粪便排泄，但当去毒性酶受损时，排泄明显减慢，可导致滞留增加和不可预知的毒性。发育中的神经元对汞最敏感，对神经元细胞进行培养，增加微量汞即可明显影响细胞的生长。在汞长期接触者中，免疫系统特别是中枢神经系统被认为是关键的靶器官。 （四）汞中毒诊断困难 慢性汞中毒的早期症状包括虚弱、疲劳、厌食及体质量下降，在汞高接触人群中，通常发生肌肉运动不协调和特征性震颤[17]。这些症状均为非特异性、慢性发作，很容易漏诊或误诊。慢性汞中毒也缺乏可靠的诊断试验。卟啉试验可用于测试许多金属中毒，也包括汞中毒，但漏报率较高。目前医学的诊断标准是针对急性中毒而不是慢性中毒。这类诊断通常需要血汞或尿汞水平升高，然而这些标准仅显示最近的暴露，并未反映身体的不适或症状。相反，一些个体有明显身体不适，但可能血汞和尿汞水平较低。 总之，汞的广谱毒性机制和产生的非特异性症状以及诊断上的困难，使汞的慢性毒性研究非常困难。 （五）汞的职业危害 在银汞合金的制备、处理、充填和抛光过程中，以及磨除旧银汞合金更换修复体时，银汞合金可以汞蒸气的形式对口腔医师造成职业危害，如果诊室的通风系统不良将使问题更加恶化。挪威学者Aaseth等[18]于2018年全面总结了汞暴露对口腔医务工作者健康的影响，结果显示口腔医师的血汞浓度是对照组（非口腔医务工作者）的2倍，尿汞浓度是对照组的4倍，且口腔医师患肾脏疾病和记忆障碍的可能性高，肌肉和神经心理障碍与每天使用的银汞数量之间有显著相关性。口腔医师较对照组有更多的记忆障碍。丹麦的一项回顾性研究发现，口腔医师的工作年限和已报道的汞相关症状有显著相关性[19]。 汞对生殖系统的影响尚存在争论。汞可以很容易地穿过胎盘屏障，动物实验证明其具有胚胎毒性。怀孕的灵长类动物汞暴露后，可导致流产、死胎及低出生体质量的增加[17]。许多临床观察和病例对照研究发现，职业性汞接触是生殖系统健康的危险因素[2]。但也有研究发现，在口腔医务人员中并未发现不良妊娠结局的风险[18]。 四|《水俣公约》 为有效解决全球性的汞问题，联合国环境保护署自2010年开始共召开5次政府间谈判委员会会议，于2013年1月在瑞士日内瓦召开的第5次会议上达成关于汞的《水俣公约》，并于2013年10月10日在日本熊本市召开外交全权代表大会，对各缔约方公开签署。由环境保护部总工程师万本太任团长，外交部、工信部等单位派出人员组成的中国政府代表团参加了本次大会并签署了公约。2016年4月28日，我国被正式批准加入《水俣公约》。2017年8月17日公约正式生效[20]。 《水俣公约》的主要目的是保护人类健康和环境，免受人为排放和释放的汞和汞化合物的影响。该公约建立了一系列措施控制汞的供应和贸易，它提出限制汞的来源，如采矿、小型金矿、制造过程和汞添加产品[21]。 水俣病是一种严重的甲基汞中毒。1956年水俣病首次出现在日本水俣。在1932至1968年，日本一个化工厂排放大量的废水，含有甲基汞化合物的废水进入水俣湾，随后进入水俣河。甲基汞在鱼、贝类和大型海洋生物中聚集，而这些海洋生物构成当地居民的主食。大量接触导致该地区超过20万名居民发生严重的慢性汞中毒。联合国环境保护署将全球控制汞的公约以水俣命名，称为Minamata Convention on Mercury。 因为银汞合金中含有汞，在公约谈判过程中专门讨论了汞对环境的影响，并进行激烈的讨论。最初的草案中银汞合金包含在工业汞添加产品列表中，属于被淘汰或被禁止的。经过反复磋商，世界卫生组织起草了新的文本，提出逐渐限制使用银汞合金。在世界卫生组织的影响下，大会同意对银汞合金的使用进行逐渐缩减。《水俣公约》的签约国将采取措施逐步减少银汞合金的使用，根据各国情况和相关国际指南，采取下列措施中的两项或更多措施：①设立国家目标，目的在于预防龋病和健康促进，减少牙科修复的需要；②设立国家目标，减少银汞合金的使用；③促进使用成本-效果和临床有效的无汞牙体修复材料；④促进对无汞牙体修复材料的研究和开发；⑤鼓励有代表性的专业组织和牙学院教育和培训牙科专业人士及学生使用无汞修复材料，促进最佳管理的临床实践；⑥不鼓励有利于银汞合金而不是无汞修复材料的保险政策和项目；⑦鼓励有利于银汞合金替代材料的保险政策和项目；⑧将银汞合金的使用限制在胶囊内；⑨促进最佳环境开业，减少汞和汞化合物释放进入水和土壤中。 在《水俣公约》谈判和签署过程中，世界卫生组织、世界牙科联盟及国际牙科研究协会联合强调加强龋病预防的重要性，减少修复牙齿的必要性。各国际组织一致支持口腔预防工作，提倡研究开发安全有效的替代治疗方案，共同努力专注于预防牙病，结合银汞合金废料的处理和资助研究替代材料，将减少银汞合金的使用，限制其对环境的影响，促进公共健康。 我国是龋病发生率较高的国家，也是汞生产、使用和排放大国，银汞合金曾长期普遍应用于后牙牙体修复。世界卫生组织也是基于银汞合金长期使用的历史、大量科学证据，使银汞合金的使用措施从禁止变为逐步缩减，这也是基于各国不同的发展时期和条件。 我国是《水俣公约》的首批签约国之一，理应兑现我国对国际社会的承诺。口腔医学界，特别是牙体牙髓专业的同仁，应倡导逐步减少使用银汞合金，这并非单纯的学术问题，也是关乎环境保护和公共健康的社会问题，更是国际义务和社会责任的问题。 《水俣公约》的签署以及逐步替代银汞合金的使用，体现了口腔健康与全身健康的密切关系，以及口腔医师积极贯彻落实全民健康宏伟蓝图的意愿与举措[22]。据中华口腔医学会牙体牙髓病学专业委员会在委员单位的初步调查，大部分委员单位已不再使用银汞合金。希望口腔学界能行动起来，逐步减少银汞合金的使用，使我国进入一个无汞材料的新时代。 志谢 武汉大学口腔医学院方小林硕士在资料收集及整理方面的贡献
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