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疾病简介 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（Short-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency,SCADD）是一种常染色体隐性遗传病，由于基因突变致使相应的酰基辅酶A脱氢酶功能发生缺陷，引起短链脂肪酸β氧化障碍，从而导致能量生成减少和代谢中间产物在体内大量积蓄。 2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症被收录其中。 发病机制 脂肪酸是机体在应激状态下通过线粒体β氧化为机体供能的主要物质来源，其过程需要多种酶催化完成。近年来研究发现在脂肪酸β氧化过程中大约有20余种活性酶参与，其中短链酰基辅酶A脱氢酶（short-chain acyl-CoA dehydrogenase, SCAD）是脂酰基辅酶A脱氢酶家族中的一员，特异性分解相应的底物，是脂肪酸β氧化脱氢进行电子传递的限速酶。 SCADD呈常染色体隐性遗传，致病基因ACADS定位于染色体12q24.31，长约13kb，含10个外显子，编码412个氨基酸。目前国际上已经报道70余种ACADS基因突变，大部分为错义突变。c.625G>A与c.511C>T突变在欧美国家最常见。SCADD在亚洲人群的发病率明显低于白种人，亚裔中日本2例SCADD突变基因为c.164C>T，c.1031A>G与c.164C>T，c.323G>A。 ACADS基因缺陷导致丁酰基辅酶A积蓄，丁酰基辅酶A旁路代谢生成C4、丁酰基甘氨酸，丁酸盐或通过丙酰辅酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸，因此SCADD的生化学标志性代谢物为血C4升高，尿乙基丙二酸升高，在应激状态时，尿中同时可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、C4等升高。有研究发现c.625G>A纯合突变的SCADD患儿血C4间歇性升高，伴有C5，C8，C10，C10:1持续升高及尿乙基丙二酸与甲基琥珀酸的升高，c.625G>A与c.511C>T纯合或杂合突变患儿尿中乙基丙二酸以及甲基琥珀酸的浓度低于其他突变。 图1 ACADS基因突变谱 临床表现 SCAD位于线粒体基质中，在肝脏、骨骼肌、心肌、皮肤成纤维细胞中均有表达，如其结构或功能缺陷或活性下降，则会引起神经系统、骨骼肌、心、肝、肾等重要器官功能异常。 该病发病年龄新生儿到成人不等，多数起病于5岁以内。其临床表现不同于其他脂肪酸氧化代谢（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表现为神经系统方面，发育迟缓是最常见的表现。其他常见的症状有语言发育落后和肌张力低下、惊厥、肌病、生长迟缓和喂养困难、昏睡和行为问题。有时可见患者有畸形、心肌病、宫内发育迟缓和呼吸抑制，偶见急性酸中毒。患者一般由于发育迟缓、低血糖、癫痫和行为异常等临床表现进行选择性检查而获得诊断。 诊断 血串联质谱检测丁酰肉碱基肉碱（C4）及其相关比值明显升高是SCADD患者主要的生化指标。尿气相质谱分析发现乳酸、草酸和乙基丙二酸特异性升高可协助诊断，但乙基丙二酸升高并非SCADD的特异性改变，也可在戊二酸血症Ⅱ型和线粒体病中出现，应注意鉴别诊断，必要时进行基因诊断验证。 案例分享 患儿男，1岁，血液送至北京康旭医学检验所，检测项目：遗传代谢病 临床表型：患儿系G2P2，早产剖腹产，出生时无特殊，新生儿筛查c4偏高！复查2次仍偏高，GC/ms示乙基丙二酸增高来诊，患儿现吃奶、睡眠、大小便正常，PE：神清，反应可，面色红润，前囱平软，心肺腹（-），四肢活，动手、肌力、肌张力无异常 临床关注疾病或基因：SCADD ACADS 高度可疑变异： 入选理由:为复合杂合核苷酸变异，且与重点关注相关。 检测结果：在受检者ACADS基因发现：c.1148G>A（编码区第1148号核苷酸由G变为A）、c.1031A>G（编码区第1031号核苷酸由A变为G）的复合杂合核苷酸变异，上述变异分别导致第383号氨基酸由Arg变为His（p.Arg383His）、第344号氨基酸由Glu变为Gly（p.Glu344Gly），均为错义变异。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。具体家系来源验证结果请参见上表。上述变异的致病性均已经有文献报道，均与脂肪酸去氢酶缺乏症（Acyl-CoA-dehydrogenase deficiency）相关，参考文献分别为：The ACADS gene variation spectrum in 114 patients with short-chain acyl-CoA dehydrogenase (SCAD)deficiency is dominated by missense variations leading to protein misfolding at the cellular level.PubMed ：18523805 ；[Clinical, biochemical and gene mutation characteristics of short chainacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency by neonatal screening]. PubMed：27938594（所参考数据库：HGMD Pro及PubMed）。上述变异均不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：1000Genomes、dbSNP）。ACADS基因是短链脂肪酸去氢酶缺乏症(Acyl-CoA dehydrogenase,short-chain, deficiency of)的致病基因，为常染色体隐性遗传方式（AR)。对于该类遗传方式，复合杂合变异可能导致发病。在受检者ACADS基因所发现的复合杂合变异分别遗传自受检者其父母，父母均为杂合子，符合常染色体隐性遗传方式，以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异，建议结合受检者临床表现进一步分析判断。 疾病临床症状：ACADS:短链脂肪酸去氢酶缺乏症[常染色体隐性、长期生长不良、面部肌肉无力、进行性眼外肌麻痹（罕见）、心肌病（罕见）、喂养困难、挛缩、脊柱侧弯、张力减退;肌无力;肌肉病变;多微小轴空肌病;脂质沉积性肌病、张力减退;发育迟缓;语言发展迟缓;昏睡;癫痫;白质异常（不多见）、精神病（罕见）、急性代谢失代偿;间断性代谢性酸中毒、乙基丙二酸尿症;甲基丙二酸尿症;SCAD活性降低;血清酰基肉毒碱升高;血清丁酰基肉碱升高、出生至儿童早期发病;从无症状到严重，表型极其多变、由短链酰基辅酶A脱氢酶基因突变引起]； 治疗 目前对SCADD的治疗尚无统一共识，主要处理措施是改善临床症状，低脂饮食，避免饥饿，可适当补充肉碱或维生素B2。对于急性发作期治疗与其他脂肪酸代谢障碍类似，可静脉给予10%的葡萄糖溶液抑制分解代谢。 参考文献 [1] Finocchiaro G, Ito M, Tanaka K. Purifcation and properties of short-chain acyl-CoA, medium-chain acyl-CoA, and isovaleryl-CoA dehydrogenases from human liver[J]. Adv Neurol, 1988, 48: 221-230. [2] Pedersen CB, Kølvraa S, Kølvraa A, et al. The ACADS gene variation spectrum in 114 patients with short-chain acyl-CoA dehydrogenase (SCAD) deficiency is dominated by missense variations leading to protein misfolding at the cellular level[J]. Hum Genet, 2008, 124(1): 43-56. [3] Gregersen N, Andresen BS, Pedersen CB, et al. Mitochondrial fatty acid oxidation defects-remaining challenges[J]. J Inherit Metab Dis, 2008, 31(5): 643-657. [4] Jethva R, Bennett MJ, Vockley J. Short-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase defciency[J]. Mol Genet Metab, 2008, 95(4): 195-200. 8年丰富临床服务经验 分子遗传学检验领导品牌 提供全技术平台解决方案 基于人工智能的生物信息分析体系 内容丰富贴近临床的检测报告 业内最短的报告周期 专业的遗传咨询服务体系 北京康旭医学检验所 海淀区杏石口路益园文创基地C区10号楼 010-82444060转6009 www.kangso.net |
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