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【背景知识】 胰腺内分泌肿瘤(Pancreatic Endocrine Tumors) 是由胰腺内多种具有分泌激素功能的 细胞发展而形成的肿瘤。本类肿瘤发生率很低，仅占胰腺肿瘤的 1-2%;尽管尸检患者中的 发生率为 0.5-1.5%，但临床中有症状的小于 1/1000，因此，临床的诊断率为 1,000,000。包 含多种不同类型的肿瘤，根据发生率从多到少，大致排序为:无功能胰腺内分泌肿瘤、胰岛 素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤、其他类型胰腺内分泌肿瘤， 近期的研究发现，无功能胰腺内分泌肿瘤的发生率是有功能胰腺内分泌肿瘤发生率的二倍。 【接诊要点】 [病史] 大多数胰腺内分泌肿瘤的命名，是基于它们分泌的激素和由此产生的临床症状(表6-13-1)。  [辅助检查] 影像学检查对于胰腺内分泌肿瘤的定位、分期、治疗方案的选择及术前、术后 测肿瘤 生长或复发具有重要作用。 1.传统方法: (1)普通 CT 和 MRI，能够发现 20% 1cm 以下，30-40% 1-3cm，和 75% 3cm 以上的胰 腺内分泌肿瘤。 (2)螺旋 CT 和最新的 MRI 成像技术，发现原发灶的敏感度可达 55-78%。 2.其它较新的检查方法: 82%)，而超声内镜引导下细针穿刺可帮助判断肿瘤类型。 (2)血管造影是通过向肠系膜血管注射造影剂对肿瘤进行观察的有创检查，敏感性约70%。 (3)正电子发射断层扫 (PET)通过放射核素在高功能区浓聚的原理，可使敏感性 高 到 96%。 (4)术中超声技术亦能 供胰腺的高分辨率图片，结合术者对胰腺的触诊，敏感性可达 83-100%。 (5)生长抑素受体显像是一种较新的检查方式，与其他影像学检查相结合，可以 高 胰腺内分泌肿瘤的检出率。 【治疗】 根据胰腺内分泌肿瘤的类型、分期，可以选择药物治疗(包括病因治疗、对症治疗)、 手术治疗、生物治疗，和放化疗等不同治疗方法。对已经有肝转移的肿瘤，可以行肝脏局部 烧灼、栓塞治疗、血管结扎，及肝移植。 常用手术方法——单纯胰腺肿物切除术 2. 探查肿瘤的部位、数目:术中除应直接探查肿瘤外，还要探查整个胰腺，以便发现多发病灶;另外，还要探查肝脏有否转移，靠近门静脉三角处的肿大淋巴结均应取作活检。 3. 切除肿瘤:对于较小、单发、良性、浅表的胰腺内分泌肿瘤，可采用单纯肿瘤切除 术。以蚊式钳钝性分离肿瘤包膜周围胰腺组织，逐步钳夹，切断和缝扎。对于考虑为恶性的胰腺内分泌肿瘤，可在切除肿瘤或淋巴结送作冰冻切片病理检查后，再决定扩大切除范围。 4. 胰腺创面处理:瘤床彻底止血，覆盖以带蒂网膜，并在瘤床旁边放置有侧孔的粗引流管。 (一)胰岛素瘤 胰岛素瘤(Insulinoma) 是由胰岛B细胞发展而形成的肿瘤。据国外一些研究报道， 其发病率约为 1/800-1/1000，占胰岛细胞肿瘤的 70-75%。胰岛素瘤可发生于任何年龄，但 多见于青、中年，约 74.6%的患者发生于 20-59 岁。男性多于女性，男女之比为 1.4-2.1。胰 岛素瘤多为单发，约占 91.4%，少数为多发。瘤体一般较小，直径 1-2.5cm 者占 82%左右。 位于胰腺头部者 17.7%，体部 35%，尾部 36%，异位胰岛素瘤的发生率不足 1%。 【接诊要点】 [病史] 胰岛素瘤根据典型的 Whipple 三联征诊断多无困难，即:1自发性周期性发作低血糖症 状、昏迷及其精神神经症状，每天空腹或劳动后发作者;2发作时血糖低于 2.78mmol/L; 3口服或静脉注射葡萄糖后，症状可立即消失。 有些患者表现为慢性的低血糖症状，如性格改变、记忆力减退、步态不稳、视物不清， 有时出现狂躁、幻觉、行为异常，以至被误诊为精神病。 在血糖明显下降时，肾上腺素分泌增加，从而出现交感神经相关症状，表现为软弱、无 力、冷汗、心悸、手足颤抖、皮肤苍白、口渴、心动过速、饥饿感、恶心、呕吐等。 [辅助检查] 1.实验室检查(定性):有些患者的症状并不典型，可做血糖测定、饥饿实验、胰岛素 测定、甲磺丁脲(D860)激发试验、胰高血糖素实验、L-亮氨酸试验、钙剂激发试验、血 清 C-肽测定等都对胰岛素瘤的诊断有帮助，并有助于排除其他低血糖的原因。 (1)血糖测定:符合 Whipple 三联征 (2)饥饿实验:胰岛素瘤患者禁食 12~18h 后，约有 2/3 的病例血糖可降至 3.3mmol/L以下，24~36h 后绝大部分患者发生低血糖症(血糖<2.8mmol/L，而胰岛素水平不下降)。如 禁食 72h 不发生低血糖症者，可排除本病。 (3)胰岛素测定:正常人空腹胰岛素在 172pmol/L(24μU/ml)以下，胰岛素瘤患者超过 正常。胰岛素释放指数=[血浆胰岛素(μU/ml)]/[血浆葡萄糖(mg/dl)]，正常人<0.3，胰岛素瘤 患者>0.4，可在 1.0 以上。胰岛素释放修正指数=[血浆胰岛素(μU/ml)×100]/[血浆葡萄糖-30(mg/dl)]，正常人<50μU/mg，>85μU/mg 示本病。 2.影像学检查(定位):由于胰岛素瘤瘤体较小，位置不恒定，可做 B 超、电子计算机 断层扫 (CT)、胰腺灌注 CT、核磁共振(MRI)、超声内镜、腹腔动脉造影、选择性门静 脉系统分段取血(SPVS)、选择性动脉注射美蓝等定位诊断技术的检查，可正确判断肿瘤的 位置。 【治疗】 胰岛素瘤的诊断一经明确，均应及早手术治疗，切除肿瘤。因为长期共存反复发作低血 糖昏迷，可使脑组织，尤其是大脑造成不可逆的损害。 1.非手术治疗: (1)适应证:恶性胰岛素瘤患者、已有肝转移的胰岛素瘤患者，及少数不能承受手术 打击的患者 (2)措施:定期加餐，多食糖类，以维持血糖稳定在正常水平。对恶性胰岛素瘤患者， 可应用二氧偶氮、链脲霉素、左旋门冬酰氨酶或链黑霉素，对胰腺 B 细胞进行选择性损害。 2.手术治疗: (1)手术指征:手术是胰岛素瘤的唯一根治手段，只要没有手术禁忌证，诊断明确的 胰岛素瘤患者均应接受手术治疗。 (2)术前准备:定期加餐，使血糖达到期望的水平，即在半夜 12 点之后不加餐的情况 下，清晨空腹血糖维持在 4mmol/L 左右。 (3)手术方法:胰腺肿物切除术。 (4)术中血糖 测:一般在手术当日晨先测空腹血糖，待手术探查找到肿瘤后再测血 糖，以此二值为基础值，然后再切除肿瘤。肿瘤切除后分别在 30’，45’，60’等不同时间内 测定血糖，如血糖升高达术前基础值的 1 倍或上升到 5.6mmol/L，则可认为切除完全。 (4)术后并发症: 1)出血:由于胰液腐蚀手术区血管，可出现术后大出血，常于术后 24h 发生。当出血 导致患者生命体征发生改变时，应给予及时止血处理 2)胰瘘: 多于术后 1 周左右发生，引流管中引流液较多，引流液淀粉酶升高。胰漏发 生后应保持引流管通畅，保护好引流管周围皮肤，防止因胰液外渗引起皮肤糜烂。同时给予 抑制胰腺分泌的药物。 （二)胃泌素瘤 胃泌素瘤(gastrinoma)是胰腺 G 细胞来源的肿瘤。1955 年，Zollinger 和 Ellison 首先 述了一种以空肠近端溃疡、胃酸过量分泌，和非胰岛 B 细胞来源肿瘤为临床特点的疾病。 与典型的消化性溃疡疾病不同，这个疾病通常具有进展性和顽固性，并且常常可以威胁生命。 由于检测血胃泌素的方法不断进步，目前诊断胃泌素瘤的患者越来越多，而发现时间也逐渐 前，有些患者甚至在出现溃疡合并症或恶性胃泌素瘤发生转移之前就能够确诊。因此，通 过恰当的治疗改变疾病病程也逐渐成为可能。 本病多发于 20-50 岁的人群，男女比例为 1.5:1 到 2:1。在患有消化性溃疡的患者中， 胃泌素瘤的患病率大约为 0.1-1%。然而，很多患者虽然具有胃泌素瘤的症状，但因为和幽 门螺杆菌感染所造成的消化性溃疡症状类似，而被误诊，从而使胃泌素瘤的患病率在一定程 度上被低估。胃泌素瘤可以是散发的，也可以与 I 型 MEN 相关。 根据肿瘤的大小(T)，淋巴结转移的有无(N)，以及是否远处转移(M)，对肿瘤进行 述(表 6-13-2)，并进行临床分期(表 6-13-3)。研究发现，临床分期不同的患者生存预后 明显不同。  【接诊要点】 [病史] 胃泌素瘤患者中，有超过 90%的患者出现消化性溃疡的症状(卓-艾综合征)。其病变通 常表现为直径小于 1cm 的独立性溃疡。大多数溃疡(75%)位于十二指肠的第一部分，14%位于十二指肠远端，还有 11%位于空肠。腹泻是胃泌素瘤的另一个突出的临床特征。 大约三分之一的胃泌素瘤患者在就诊时就已经出现了病灶转移。肝脏是最常见的转移部 位，骨骼转移也比较常见，尤其以中轴骨为多，但发生骨骼转移的患者通常都已经发生了肝 转移。对于出现高胃酸分泌相关症状(如多发性溃疡，顽固性溃疡，十二指肠远端溃疡)、腹泻，以及既往或家族中有 I 型 MEN 病史的患者，应该考虑到胃泌素瘤的可能。 [辅助检查] 1.实验室检查(定性诊断): 有三种激素测定实验可以用于诊断胃泌素瘤，分别是:空 腹胃泌素测定，胰泌素激发实验，和胃酸分泌实验。这其中，空腹胃泌素测定最为常用。对 所有怀疑胃泌素瘤的患者，都应该进行空腹胃泌素瘤检查。正常血浆胃泌素水平的上限为110pg/ml，当血浆胃泌素水平超过 1000pg/ml 时，就可以诊断胃泌素分泌异常。在此基础上， 对于恶性贫血或萎缩性胃炎患者，其血浆胃泌素水平常常超过 1000pg/ml，此时如要排除胃 酸缺乏导致的继发性高胃泌素血症，测定胃液 pH 就有着重要的作用。通常情况下，胰腺胃 泌素瘤患者的空腹胃泌素水平高于十二指肠胃泌素瘤患者，肿瘤体积越大，转移灶越多，空 腹胃泌素水平越高。然而，大约三分之二胃泌素瘤患者的空腹胃泌素水平在 100-1000pg/ml(47-475pmol/L)，并没有达到正常值高限的 10 倍。因此，还需其他检查(如:钙输注实验) 以协助疾病的诊断。其诊断流程如图 6-13-1。 2.影像学检查(定位诊断)： 两种比较常用的定位方法是生长抑素受体核素显像和超声 内镜。在目前所有的检测方法中，生长抑素受体核素显像具有最高的敏感性，并且特别适合 对肝转移和骨转移灶进行检测。超声内镜对体积较小的胰腺内分泌肿瘤的成像意义较大，并 且能够协助进行肿瘤穿刺活检，从而通过病理学检查明确肿瘤细胞的组织学特点。如果能够 合理使用上述两种检查方法，通常可以定位 90%以上的胃泌素瘤。 当临床上高度怀疑胃泌素瘤，而上述两种定位检查手段却没有找到瘤体，可以考虑采用 其他方法进一步进行检查，如螺旋 CT 扫 ，MRI，血管造影等等。尽管方法繁多，但有些 时候，仍然只能通过剖腹探查、直接触诊、十二指肠透照，以及术中超声对肿瘤进行定位。
[鉴别诊断] 1.无胃酸或低胃酸引起的继发性高胃泌素血症，如萎缩性胃炎、迷走神经切断术后，以及应用洛赛克后胃酸缺乏等; 2.胃窦部 G 细胞增生; 3.胃出口梗阻; 4.残留胃窦综合征;5.非胃泌素性胰岛细胞瘤引起的溃疡病。 【治疗】 胃泌素瘤的治疗方式包括手术治疗和药物治疗。一般而言，对所有的胃泌素瘤患者，药 物治疗都可以在一定程度上减轻其临床症状，但只有手术治疗，才有可能使疾病彻底治愈。 其中，临床分期为 I 期、II 期患者应常规手术治疗，而 III 期和 0 期患者是否进行开腹探查 应视情况而定。 1.非手术治疗: (2)适应证:临床症状不重，药物治疗可以较好控制的患者;I 型 MEN 起病的胃泌素瘤患者;肿瘤已发生转移者;或手术治疗的前期准备 (3)措施:最常用的药物为质子泵抑制剂类药物(PPI)，此外也可以应用 H2 受体拮 抗药以及奥曲肽。对恶性胃泌素瘤的患者可以采用包括链佐星(链脲霉素)、链佐星(链脲霉素)加 5-氟尿嘧啶、或两者合用再加阿霉素等方案在内的化疗。 2.手术治疗: (1)手术指征:对于散发的，且没有转移迹象的胃泌素瘤患者，应该采用剖腹探查手 术，切除肿瘤组织，以期达到彻底治疗的目的。 (2)手术方法:胰腺肿物切除术 Tips: 1.胰岛素瘤患者 断主要依靠 Whipple 三联征+定位检查。 2.胰岛素瘤患者术前通过定期加餐达到血糖的稳定是术前准备的关键步骤。最终目标是，患者半夜 12 点之后不加餐的情况下，清晨空腹血糖维持在 4mmol/L 左右。在肿瘤组织全部切除后，血糖可比未切除前升高 2 倍，未见升高者需等待 90 分钟后才能认为肿瘤未完全切除。 3.手术过程中监测血糖，是检验胰岛素瘤是否切净的重要手段。在术中强调无糖输液。 4. 有时病理切片对良、恶性胰岛素瘤也很难鉴别，这时应仔细检查有无肝脏或胰周淋巴结转移，若有转移即为恶性肿瘤。 5.胃泌素瘤患者腹泻为水样泻，严重时可导致机体水电解质紊乱。对于此类患者应密切监测患者电解质水平。 6.长期应用 PPI 类药物治疗胃泌素瘤的患者，部分会出现白细胞减少的并发症。术前发现这个问题时，应尝试停药，或更换药物类型，以明确白细胞减少的原因。 |
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