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本文经作者无所居士授权发表 时间回到若干年前，我刚刚回国。正好赶上细胞免疫治疗的兴起。这和我回国的初衷恰好相合，便准备跟着一位早期回国的创业家干起来。但是初步的调查却让我们冷静下来：这是一个完全无序的市场。而细胞免疫治疗的利润，让已经无序的市场显得更加拥挤。作为药科大的学生，我们决定暂离这块是非地。几年后，一个叫魏则西的年轻人告诉我，我们当初的决定虽然是无奈，却是正确的。 在发生一系列事件后，相关部门先后出台各种政策，期望“亡羊补牢”，让这个领域走上有序发展的道路。今年以来，有关部门更再次先后出台相关政策，包括二月份发表的《生物医学新技术临床应用管理条件（征求意见稿）》（下称“稿1”）和刚刚问世的《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行） （征求意见稿）》 （下称“稿2”）。这两个组合拳在业界引起了很大的轰动效应。虽然文件的目的是理顺细胞治疗中的各种问题，但是却还是给人一种“剪不断，理还乱”的感觉。下面就争议比较大的几个问题做一个梳理。 首先是关于新药“临床研究”定义的问题。新药临床一般分为三个阶段：临床前（非人体）研究，临床（人体）研究以及批准临床应用。“稿1”中将体细胞治疗新药研发也分成三个阶段：临床前研究、临床研究和临床转化。文件中对“临床研究”的定义是“临床研究的主要目的是观察、判断生物医学新技术的安全性、有效性、适用范围，明确操作流程及注意事项等”。而这正是一般所公认的“临床试验”的目的。文件中对“临床转化”的定义“是指经临床研究验证安全有效且符合伦理的生物医学新技术，经一定程序批准后在一定范围内或广泛应用的过程”。这就是我们熟知的新药“批准上市”过程。因此按常识，文件中规定的“临床研究”就相当于“临床试验”，而“临床转化”就相当于批准“临床应用”。但在实际操作上却很不一样。从食药局先后批准的数例CAR-T临床来看，经过所谓前期“临床研究”的细胞治疗还必须通过药监局审批后才能正式进入“临床试验”。而至于是否可以开展“临床应用（转化）”还必须在临床试验之后看结果才能决定。因此，文件中语焉不详的“临床研究”和“临床转化”究竟指的是什么将会是将来执行这个文件时最大的争议点。 如果我们认为“临床研究”等同“临床试验”，“临床转化”等同“批准上市”，那更大的争议就在于对“临床研究”和“临床转化”的审批和监管。在审批方面，文件延续了过去采用的医院学术委员会和伦理委员会对于临床研究和转化应用项目审查的制度。“稿2”中提到的审批过程包括 1）省级卫生健康行政部门形式审核；2）专家委员会评估；3）社会公示。关于医院本身的学术委员会和伦理委员会制度的能力和监管问题，在基因编辑婴儿事件后，已经备受质疑。这里不仅仅存在着巨大的“利益冲突”的问题，也存在着评审水准和制度执行力的问题。更加让人不安的是，对药品生产和使用这样一个关乎人命的药品的“监管”工作则交给了“社会监督”。因此这类临床研究基本上成为医院“自言自语，我行我素”，直到“社会”出来“监督”。而我们都知道这种“社会监督”意味着什么。因此很多人认为，这个条例在执行过程中一定会遇到很大的困难而难以进行下去。而我更倾向于认为，这无异于让自己坐在了火山口上。 即使一切都能按照规定执行，医院是否具有生产这样复杂的医药产品依然是一个值得怀疑的问题。制造“细胞药物”并非像某些人认为的是一个非常成熟的技术。恰恰相反，美国“全国细胞制造企业协会”（National Cell Manufacturing Consortium， NCMC）在2016年发表“细胞制药10年路线图”中提出了生产“细胞药物”中存在的一系列技术工艺标准方面的问题。并准备通过10年的研究工作逐一解决这些问题。细胞药物生产的最大核心问题就是“由于来源和处理工艺的不同，细胞药物表现出不同的疗效”（cell-based therapies may have different efficacy depending on the source and manufacturing processes）。因此如何制定细胞药物生产工艺和质控标准还有待于整个工业界，学术界乃至政府的共同努力。而让不具有生产经验和能力的医院来自行开展细胞药物的生产是非常危险和不负责任的。很多医院缺乏文件中所要求的“合格的实验室技术人员、质量控制人员及其他相关人员”。而是否可以“建立细胞治疗质量管理及风险控制制度体系，并具有相适应的风险管理和承担能力”则是一个更大的问号。 而医院要做到这一点，无疑于要建立一个本质上等同于一个制药企业的完整的“院属厂”。 很多人认为，新政的提出其本质是要支持创新，满足患者需要。这一点自然是毋庸置疑的。但是仅仅抱有“忧国忧民”的想法，最终并不能一定真正造福于民。一个新药的成功研发和应用，需要同时兼顾几个基本的因素：病人的需求，政府的监管以及生产产家的可持续发展。不能满足这三个基本的要求，新药的研发是很困难的。其中满足患者需求，尤其是严重疾病（如肿瘤）患者的需求是制药企业和监管部门必须时刻念兹在兹的。但是如果一个新药从研发到临床，从生产到使用没有得到有效的全面的监管，就很有可能对患者造成伤害而不是治疗。这一点在近代药物发展史上可以说是俯拾皆是。这也就是为什么世界各国先后建立了严格的新药审批和监管制度和机构的根本原因。而在另一方面，制药企业虽然身负保护人民健康的社会职责， 但是如果制药企业在通过研发推出新药后不能收回庞大的研发成本，并获得合理的利润，后续研发也是不可能的。在卫健委多次下令停止细胞治疗乱象，开展行业整顿后，很多创新企业已经改变过去“遍地绿林”的做法，投入巨资建设符合现代医药要求的细胞生产线，并通过药监部门开始正常的临床申报工作。如果现在重新开放另一条无需经过严格申报审查就可以开展临床，甚至收费的通道，势必会引起整个领域的重新洗牌。可以预计的是对于这个领域的投资会急速退潮。而政策的变化，也会引起正规医院的警觉，毕竟要达到文件中的要求，医院的投入和风险也会很多。 最后，我觉得值得提到的是“临床研究和转化应用”文件中提出的一个非常好的管理方法，即“医疗机构对进入转化应用的项目，应当继续积累数据，开展系统评估，按年度进行总结，每年1月20日前向省级卫生健康行政部门提交上一年度工作报告。（见稿2第二十二条）”。如果是这样，在实行新法之前，为什么不让已经开展过细胞治疗工作多年的医院，企业将过去的临床数据总结上报过来？相信在这样一个大数据的基础上制定的新政必定会更有说服力和执行的可能性。 |
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