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关于医疗机构中药复方新药开发的探讨 罗李娜,陈更新 (广东省中医院暨广州中医药大学第二附属医院新药开发中心,广东 广州 510120) 随着国家对中医药的加大投入及政策扶持,健康服务业的蓬勃发展,人们对于中医药的服务需求愈发迫切,实现中医药现代化,继承､创新､应用好中医药迫在眉睫｡着力于中药新药的研发,是实现中医药现代化的关键｡中药复方新药属2007版《药品注册管理办法》的中药6类新药,中药6类新药是近年来药品注册申报中最常见的类型,也是医疗机构中药新药开发的主要类型｡医疗机构作为中药复方新药开发的源头,拥有其独特的优势,但同时存在一些需关注的相关问题｡本文从医疗机构中药复方新药开发的现状出发,对相关问题进行探讨｡ 医疗机构中药复方新药开发的现状 目前,随着中药新药审评技术的不断提高,医疗机构中药复方新药的研发,面临越来越多的挑战｡2013—2015年度,中药新药的注册申请逐年减少,每年批准的中药新药(临床批件和生产上市)仅有二三十个｡由于中药新药研发成本的提高,风险增大,广东省123家三级甲等医疗机构,进行中药复方新药开发的医疗机构寥寥无几｡医疗机构进行中药复方新药开发的来源主要是医疗机构制剂和临床经验方,2016年广东省制订的《广东省医疗机构制剂规范》中收录的806个中药制剂,转化为新药的品种数量极少｡ 1中药复方新药开发的选方 中药复方新药开发的主要来源为古方､验方､科研方及医疗机构的院内制剂｡古方为我国数千年来的临床实践经验总结,其疗效确切,优势明显,开发为中药新药的周期短,回报率快,企业较易选择,但竞争激烈,同类品种开发的企业多｡科研方则是从实验室应用到临床,通过结合动物的药效学和毒理学实验研究,证实其有效｡在疗效方面,需要多加考证,因为缺乏长期临床使用经验,疗效和安全性难以确定,目前已很少能够成功获得批准｡ 而医疗机构在中药复方新药的开发上,具有得天独厚的优势,其培育的中药新药品种主要由验方和院内制剂组成｡在医疗机构从事临床工作的医师,拥有长期临床经验的积累,根据各家所长,形成临床验方,其临床基础好,疗效确切,成为医疗机构中药复方新药开发的重要来源｡单个医疗机构的院内制剂品种繁多,少则几十,多则几百个,具有使用频率高､临床疗效好､安全性高等特点,由名中医拟定的经临床反复使用确证形成的院内制剂,是孕育中药复方新药开发的摇篮｡ 2中药复方新药开发的立项 目前我国已有相关举措大力支持中药新药的开发,如国家科技部设立的“国家科技重大专项重大新药创制专项”､国家中医药管理局设立的“中药新药开发专项”以及部分省市设立的“新药研究开发专项”､“创新药物研究与开发专项”等项目,有些医疗机构内部也设置了新药开发专项,鼓励进行中药新药的开发｡ 随着国家对新药研究技术要求的逐步加强,研究内容更加严苛,周期较长,所需经费日益渐长｡医疗机构主要依靠新药专项经费､企业早期介入进行中药新药开发,但成功率较低,即便顺利拿到临床试验批件,进入到临床试验的新药也同样面临淘汰的可能,医疗机构与企业承担着很大的风险｡ 另据相关报道,2010—2014年,审批的中药新药主要集中于妇科､泌尿科､呼吸科､心脑血管科､儿科等领域,这些领域的中药新药申报数量较多,且审批周期较短､通过率较高,此类领域的研究方向预期前景好,也是开发中药复方新药应关注的重要研究方向｡ 医疗机构中药复方新药开发需关注的相关问题 1中药复方新药开发选方难度大 医疗机构的验方及制剂虽为临床医生的临床实践经验总结,在选方上存在一定的优势,但同样存在选方难度大的问题｡由于中医看病讲究辨证论治,部分固定的验方临床医生在前期研究时,未进行充分的临床观察,导致中医辨证､临床定位等较难把握｡有的验方虽在相当长一段时间内在临床反复使用形成,但未对相关病例进行规范化观察,有效性得不到确证｡ 医疗机构既往存在的有些验方含有濒危药材､毒性药材,根据新药研发与注册的要求,给今后的新药开发增加了难度｡中医药在治疗某些疑难病､难治性疾病临床疗效显著,但作为新药开发的注册申请却凤毛麟角,数量极少｡往往由于处方较大,含十几､二十几味药,成分复杂,质量标准难制定,难以保证药品的安全有效,质量稳定､均一､可控,承担的风险太大,导致医疗机构对于这些领域的中药新药开发望而却步,企业也较难选择开发､转化此类领域的品种｡ 另外,早期的一些医疗机构制剂存在诸多的问题,如研究不合理､临床定位不明确､不规范使用等情况;未对使用的患者进行规范的观察,保证其安全性;自主知识产权的保护意识不强,将处方进行公开发表､任意泄露,或者在早期开发时未进行处方查新检索,导致开发的品种重复,不能成功获批｡如本院初期开发的个别品种,因前期未进行充分的处方查重,结果在投入大量成本､精力开发后,却因处方缺乏创新性导致未获得国家食品药品监督管理总局批准｡ 2中药复方新药开发经费不足 中药复方新药开发研究的经费日益渐长,临床前研究的开发经费即需要几百万,加上临床试验阶段,所需经费达几千万,甚至更多｡我国公立医疗机构作为非营利性的机构,工作的重点在临床医疗,忽视对临床经验的总结及基于此的新药开发和成果转化,也很难拿出足够的资金对中药复方新药进行开发｡目前,医疗机构主要依靠国家､省市设立的新药开发专项以及其他相关科研课题的经费开展研究,但绝大部分的课题资助经费太少,对于中药新药开发来说只是沧海一粟,严重不足,而且课题往往要求完成的周期短,经费需在1~2年内使用完,脱离了中药新药开发的实际情况｡ 3医疗机构缺乏中药复方新药开发的平台 医疗机构在中药复方新药开发中具有显著的优势,但目前医疗机构开展中药新药开发的较少,仅有几家医疗机构设有专门的新药开发中心｡由于进行中药新药开发全过程的环节既包括立项､药学､药理､毒理学研究以及临床研究,又需熟悉新药开发一系列的相关法规,且各研究方向的人员必须进行协同合作,对此,大部分规模较大的综合性医疗机构均不具备如此完整的科研开发平台｡另外,由于新药开发的研究及审批周期长､投入大､转化难,医疗机构的时任领导短期看不到成果,对于新药开发的积极性不高｡ 有关中药复方新药开发的几点建议 1建立筛选合理处方的模式 医疗机构在中药复方新药选方时,立项需谨慎,充分做好立项的评估工作,成立药学､药理学､毒理学､临床以及熟悉新药开发工作的专家组对验方或医疗机构制剂进行评估,对具有临床专科特色､疗效好､临床定位明确､前景广阔的较成熟的验方或院内制剂立项进行中药复方新药的开发｡如本院前期开发的针对乳腺增生､前列腺炎､子宫内膜异位症及慢性盆腔炎等疾病的新药品种,正是因为西医缺乏治疗的优势,市面上无同类品种的中成药或上市的中成药疗效不佳,而这些品种则具有独特的临床特色和优势,经多年临床使用,疗效确切,具有可靠的临床数据支撑,扎实的前期基础,安全性好,才最终顺利获得批准｡另一类存在不合理或暂且不符合立项的处方可经过调整､精简取舍以及严格的优化筛选,进行规范､标准的临床再评价,安全性与有效性､药效物质基础的对比,不盲目进行立项,投入经费进行开发,否则可能由于某一环节的失误,导致前功尽弃｡ 近几年,有学者对中药新药的立项评估进行研究,从品种的实际情况出发,采用调查问卷､结合专家意见以及文献检索等综合分析方法,建立较科学合理的可以量化的评估指标体系,不失为立项的一个好方法,可以借鉴｡ 立项前,应该通过权威机构对处方进行查新检索,避免发生侵权行为｡新药开发时,也应及时申请专利进行自我保护,保护该品种的专属权利,以确保今后在市场上的竞争优势｡ 2建立规范化的临床疗效评价方法 良好的临床疗效是新药开发的关键所在,建立规范化的临床疗效评价方法,对其数据进行统计､分析,使临床疗效数据具有确切性､可靠性｡规范设计临床观察,对临床疗效评价设计科学､合理,培养临床医生经验方转化为新药的意识｡在前期临床研究中,注意观察处方疗效､安全性,记录相关数据和资料,对临床病例进行归类,能提供量化的数据进行统计分析｡在院内对各专科临床医师开展临床试验研究､新药开发知识的培训,了解新药开发的相关法规,提升科研能力｡ 3建立完善的中药复方新药开发平台 医疗机构设置新药开发部门,专职进行医疗机构新药开发项目的立项管理,配备专职人员进行申报注册;围绕中药新药临床前开发所需的药学､药理学､毒理学等研究链条,充分整合医疗机构内部的中药制剂､中药药化､中药质量标准､中药药理学等相关研究团队,联合兄弟院校､科研院所等建立的非临床安全性评价中心(glp)实验室,以及具有中试车间的医药企业,建立完善的中药新药临床前研发平台,配置好中药新药开发的基础设施,既要各自明确分工,又要密切协同合作;同时,还要建立培养新药开发队伍的体制,形成一个集药学､药理､毒理､临床等专业人员融合的中药新药研发队伍,更好地促进中药新药的开发利用｡ 4提供有利条件促成品种的转化 新药开发的最终目的为产品上市｡医疗机构进行中药复方新药项目启动前,需对该品种与上市的同类品种进行对比,及时申请处方专利保护,拥有自主知识产权｡明确其临床和市场定位,找到独特的优势和亮点,评估其市场前景及将来产业化的可行性,为今后品种的转化奠定有利的基础｡ 另外,新药的开发需要医疗机构与企业通力合作,实现成果的转化应用｡双方合作方式多种,如提高企业参与度､企业早期介入到共同研发等方式｡本院在早期研究时,有个别品种由于只顾实验室小试研究,确定了制剂工艺､质量标准,未考虑到放大生产设备的要求,导致在后续放大生产试制时,制剂工艺不适应企业大生产的要求,走了很多弯路,浪费了大量的人力､物力及财力｡在研究中,多与企业进行联系,在早期实验室小试研究前,了解企业要求及技术､设备等情况,使提取､浓缩､干燥､成型工艺､质量标准能够符合放大生产的条件,且在企业进行放大生产时,积极派遣研究人员进行中试交接,指导进行生产,使开发的品种适应企业大生产的要求｡ 总而言之,在中药复方新药的开发研究中,医疗机构拥有的明显优势｡同时,医疗机构的中药新药开发也是一项具有严峻挑战性的工作,在总结既往成绩的同时,还需时刻分析现状,提出亟须解决的相关问题,并联系具体品种实际情况进行探讨､解决,充分利用中医药的理论基础及实践经验,按照国家标准规范､科学的进行新药开发,促进中药新药的开发及转化应用｡
版权声明：本文来源于《中国新药与临床杂志》2017, 36（5）。中药大品种联盟（BBTCML）编校发布。编辑：远志。转载请标注作者及出处。 |
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