Nature重磅：首次新发现肿瘤脂代谢的可塑性

生物_医药_科研 2019-04-25

展开全文

关键词：脂代谢，脂质组，肿瘤，生物标志物

大多数肿瘤具有异常活化的脂质代谢能力，使其能够合成，延长和去饱和脂肪酸，以支持细胞增殖。不饱和脂肪酸的合成需要硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD），并且在之前的研究中发现SCD基因在前列腺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌等中有过量表达。然而近期发表在《Nature》上的一篇研究却表明肝癌、肺癌细胞不受SCD抑制影响，还存在可替代途径。

Evidence for an alternative fatty acid desaturation pathway increasing cancer plasticity

原文链接：

https://www./articles/s41586-019-0904-1

研

究

结

果

不同癌细胞对SCD的依赖程度不一样

研究人员采用SCD抑制剂对肝细胞癌(HUH7)、肺癌(A549和H460)、前列腺癌(DU145) 和乳腺癌(MDA-MB-468和T47D) 细胞系进行处理后，却观察到这些不同的细胞系对SCD抑制剂具有不同程度的敏感性，推测部分SCD非依赖型的癌细胞（肝癌、肺癌）可能存在替代性脂肪酸去饱和途径。

SCD抑制引起脂肪酸sapienate大量合成

研究人员推断这种替代途径会合成不常见的单不饱和脂肪酸，因此对C12~C18的饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸进行过了检测，观察到SCD抑制剂处理后，SCD非依赖型的癌细胞中脂肪酸sapienate(cis-6-C16:1)含量上升。

SCD抑制引起脂肪酸sapienate大量合成

Sapienate是人体皮脂的主要成分，是皮脂细胞代谢的特异性标志物。皮脂腺细胞通过棕榈酸产生sapienate，SCD抑制剂处理后，SCD非依赖性或部分依赖的肝癌、肺癌细胞中sapienate与棕榈酸的比率更高，表明合成sapienate的去饱和酶活性升高。在肝癌异种移植模型、二乙基亚硝胺、基因诱导的肝癌小鼠模型中，同样也发现了SCD抑制剂处理后合成sapienate的去饱和酶活性升高。

癌细胞利用FADS2来合成sapienate

FADS2为皮脂细胞合成sapienate的去饱和酶。癌细胞是否也是利用FADS2来合成sapienate呢？研究人员发现SCD非依赖性或部分依赖的肝癌、肺癌细胞中FADS2基因表达升高，sapienate与棕榈酸的比率上升。FADS2基因在临床肝癌组织和非小细胞肺癌组织中也高表达。体内体外沉默FADS2基因后，sapienate与棕榈酸的比率下降。这些研究表明癌细胞同样也是利用FADS2来合成sapienate。

Sapienate的合成导致癌细胞不依赖于SCD，

同时抑制FADS2和SCD有效抑制癌细胞增殖

进一步探究是否是由于Sapienate的合成导致癌细胞不依赖于SCD。对依赖于SCD的MDA-MB-468细胞添加Sapienate或过表达FADS2基因，可恢复细胞的增殖能力，从而不再依赖于SCD。

体内体外实验表明同时抑制FADS2和SCD有效抑制癌细胞增殖：1. 沉默肝癌、肺癌细胞（HUH7、A549）FADS2基因，添加SCD抑制剂，有效抑制了癌细胞的增殖。2. 体内原位肝癌移植实验，同时抑制FADS2和SCD后肿瘤缩小了。

癌细胞延长Sapienate用于合成细胞膜，

影响膜的生物流动性和抗过氧化能力

癌细胞合成的脂肪酸通常经过链延长后，用于细胞膜的合成。研究人员发现Sapienate链延长后生成cis-8-octadecenoate。补充Sapienate或抑制SCD会引起SCD非依赖性的癌细胞中cis-8-octadecenoate含量升高，如肝癌、肺癌细胞（HUH7、A549），沉默FADS2基因后，is-8-octadecenoate含量下降。同样，补充cis-8-octadecenoate会恢复SCD依赖性的MDA-MB-468细胞、FADS2敲除细胞的增殖能力。

沉默FADS2基因后引起细胞膜上磷脂组成发生变化，来源于Sapienate的磷脂减少，来源于SCD产物棕榈油酸的磷脂含量升高，导致细胞膜的流动性降低，抗脂质过氧化能力增强。SCD抑制后，变化趋势正好相反。

临床验证：

apienate代谢发生在原发性的肺癌和肺癌病人

最后研究人员发现，临床原发性肝癌、肺癌病人癌组织中sapienate与棕榈酸的比率显著高于血浆中sapienate与棕榈酸的比率，也高于癌旁组织。癌组织中sapienate/棕榈酸的比率与棕榈油酸/棕榈酸的比率增加的更明显。表明肝癌、肺癌组织只是特定增加了sapienate合成，而不是普遍增加单不饱和脂肪酸的合成。总之，这些数据提供了证据表明，sapienate代谢发生在原发性肺癌和肺癌病人癌组织中。

结论

肝癌、肺癌细胞可以利用替代性脂肪酸去饱和途径，它们将棕榈酸去饱和为不寻常的脂肪酸sapienate，以支持增殖过程中的膜生物合成，加深了人们对肿瘤代谢可塑性的认识，将有助于从代谢角度解决癌症问题。同时抑制SCD途径和替代途径，可有效抑制癌细胞增殖，为针对脂肪酸合成途径的抗肿瘤药物提供了新的前进方向。