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转自《浙大一院淋巴瘤中心》公众号 谈到伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma, BL），就必须讲一讲爱尔兰外科医生Denis Parsons Burkitt，这位大神二战期间效力于英国皇家陆军医疗队，在肯尼亚和索马里兰从事战地医疗，随着同盟国胜利，二战结束，Burkitt医生毅然决定继续留在赤道非洲为发展中国家医疗卫生事业服务。他定居乌干达，并作了一系列医学研究，比如他发现西方发达国家常见疾病在非洲却极为罕见，这一现象可能与膳食结构有关，而根据这种现象写的书当年畅销欧美。 Denis Parsons Burkitt医生 Burkitt医生一生中最大的贡献则是系统性地描述了伯基特淋巴瘤。1957年，他无意中观察到许多非洲儿童存在下颌角肿大，随之开始细心留意并分析此类疾病，于1958年发表了名为“非洲儿童下颌角肉瘤”的论文，首次系统性地描述了伯基特淋巴瘤，很快，其他病理学家在他研究的基础上将这种“肉瘤”定性为淋巴瘤。1970年，Burkitt医生与Dennis Wright一起出版了“伯基特淋巴瘤”一书。 患伯基特淋巴瘤的非洲男童 概述 伯基特淋巴瘤是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，来源于滤泡生发中心B淋巴细胞，形态学表现为弥漫的中等大小、单一形态B淋巴细胞浸润，核分裂象多见，增殖极度活跃，伴第8号染色体上MYC基因易位。伯基特淋巴瘤在临床上分地区性、散发性和免疫缺陷相关性3种亚型。大多数伯基特淋巴瘤患者可通过高强度联合化疗治愈，但老年患者或复发难治的患者，预后仍不佳。治疗期间需高度重视肿瘤溶解、感染、淋巴瘤中枢侵犯等问题。 流行病学 地区性伯基特淋巴瘤主要发生于非洲和中东，此外还有一个有趣的现象，就是在疟疾流行的地区，如巴西、巴布亚新几内亚等，也存在伯基特淋巴瘤高发，地区性伯基特淋巴瘤发病中位年龄4~7岁，在非洲赤道地区占到儿童肿瘤的30~50%，发病率为每10万儿童3~6例，几乎全部患者均存在EB病毒感染，且EB病毒血清学滴度高低与淋巴瘤发病直接相关。地区性伯基特淋巴瘤还与恶性疟原虫感染具有地理分布上的相关性，有研究表明，恶性疟感染导致活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase, AID）表达下调，促进EB病毒感染的细胞发生MYC基因易位，导致淋巴瘤发生。 HIV感染所致的免疫缺陷相关性伯基特淋巴瘤，往往EB病毒阴性，且与外周血CD4阳性淋巴细胞计数并没有相关性。HIV患者即使给予有效抗病毒治疗，也不能降低伯基特淋巴瘤的发生率。 散发性伯基特淋巴瘤占成人非霍奇金淋巴瘤1~2%和儿童非霍奇金淋巴瘤的30~40%，全球均有发病，该类型存在两个发病年龄高峰，10岁和75岁，中位发病年龄30岁。 发病机制 在各种亚型伯基特淋巴瘤中均可见MYC基因激活，染色体8q24上的MYC基因与14号染色体上的IgH基因、22号染色体上的轻链λ基因或2号染色体上的κ基因相互融合，是导致MYC原癌基因过度激活的主要原因。在此必须强调一点，伯基特淋巴瘤不存在BCL2或BCL6的重排，也就是说这种淋巴瘤细胞不具备抗凋亡活性，仅仅表现为增殖过度，其染色体变化的单一性有助于与弥漫大B细胞淋巴瘤或其它高级别淋巴瘤的鉴别诊断。 伯基特淋巴瘤的基因表达谱研究表明，MYC的目标基因表达上调，而NK-κB信号通路基因则普遍表达下调。全基因组测序研究表明，除了MYC重排，还有70余种基因突变参与到伯基特淋巴瘤发生发展过程中，如TCF3，与肿瘤生存和分化有关；ID3，TCF3的负调控子；CCND3，参与细胞周期调控。 EB病毒作为一种嗜人淋巴细胞的DNA疱疹病毒，能通过潜伏感染或溶解性感染两种形式感染B淋巴细胞，在伯基特淋巴瘤中，EB病毒感染主要是Ⅰ型潜伏感染，表达EBNA1抗原，这种类型潜伏感染所产生的基因产物能促进B细胞增生，并致B细胞永生，在此基础上，染色体发生重排的风险大为增加。而HIV或疟疾则通过超抗原形式诱导B细胞活化促进伯基特淋巴瘤发生。 EB病毒 病理诊断 伯基特淋巴瘤由弥漫的、中等大小、单一形态B淋巴细胞构成，核分裂象多见，增殖极度活跃，可通过Ki-67染色几乎100%阳性来反映出来。“星空现象”在骨髓和淋巴结标本中极为常见。免疫组化可以见到B细胞标记的表达，如CD19、CD20、CD22和CD79a，也表达生发中心的标记CD10和BCL6，伯基特淋巴瘤不表达CD5和CD23，也不表达BCL2。 伯基特淋巴瘤的“星空现象” 所谓的“星空现象”是由于巨噬细胞吞噬凋亡细胞碎片产生的，这种巨噬细胞也称为“可着色小体巨噬细胞”。Burkitt淋巴瘤是人类肿瘤中增殖速度最快的肿瘤，同时由于缺乏表达抗凋亡BCL2蛋白，所以它的凋亡速度也是一流的，即处于高速的增殖/凋亡循环，产生的凋亡碎片不断的被吞噬，最终形成类似于梵高笔下的“星空”那样广泛的“星空现象”。但反过来来讲，只要肿瘤凋亡速度够快就会引发“星空现象”，所以不要指望靠“星空现象”确诊伯基特淋巴瘤。 梵高的“星空” 临床表现 伯基特淋巴瘤的表现各异，但通常临床症状较重，多合并有B组症状，即我们所说的发热、消瘦和盗汗。这种淋巴瘤肿块增大十分迅速，甚至会发生自发性的肿瘤溶解，临床表现为极高的LDH水平。 地区性伯基特淋巴瘤就如Burkitt医生所描述的，十分容易累及颌骨和面部，瘤体呈鱼肉状，伴出血坏死。 散发性伯基特淋巴瘤累及腹部多见，远端回肠、盲肠或肠系膜都常有累及，骨髓受累则是预后不良的信号，提示患者肿瘤负荷过高，骨髓和中枢神经系统侵犯的比例分别为30%和15%。免疫缺陷相关性伯基特淋巴瘤与散发性伯基特淋巴瘤临床表现类似。 诊断 伯基特淋巴瘤的诊断同样依赖于有经验的病理学医生，一旦诊断明确，需通过CT、PET-CT等影像学技术明确肿瘤负荷，并结合相关实验室检查明确疾病分期、分级，实验室检查包括全血细胞计数、肝功能、LDH 和尿酸，HIV和乙肝病毒也应常规检查。骨髓活检也是必要的，对于中枢侵犯的患者，须行腰椎穿刺术和鞘内注射化疗。 治疗 上世纪80年代，伯基特淋巴瘤采取与其它类型非霍奇金淋巴瘤类似的方案化疗，其缓解率和远期生存惨不忍睹。近年来，从儿科化疗经验延伸过来的高强度方案能使成人患者获益，一些高强度联合化疗方案，再结合抗CD20单抗利妥昔单抗，能够获得很高的完全缓解率和长期生存。尤其是笔者所在浙大一院淋巴瘤中心常用的Hyper-CAVD方案联合利妥昔单抗，国内外研究均显示出较好疗效，年龄和支持治疗手段是影响疗效的关键因素。另外一项研究比较了 CODOX-M/IVAC 方案联合利妥昔单抗和 CODOX-M/IVAC 方案，结果同样显示联合利妥昔单抗可延长患者的远期生存。这里务必再次强调一次，注意肿瘤溶解综合征。 伯基特淋巴瘤目前常用化疗方案 值得一提的是，或许是高强度联合化疗的有效应用使得自体干细胞移植的疗效评估变得越发困难，迄今为止，自体干细胞移植作为一线治疗尚缺乏使患者获益的证据。 对于HIV感染的伯基特淋巴瘤患者，出于对免疫抑制诱发重症感染的顾虑，一直以来都采取降低剂量的联合化疗，近年来，由于抗HIV病毒治疗的进步，已经有证据表明，此类患者在接受抗HIV治疗的同时，一起接受与非HIV感染患者一样的高强度化疗，能改善预后。 对于老年患者，目前缺乏系统性的临床研究，通常采取降低强度的化疗以减少化疗相关严重不良事件的发生。 复发难治 目前缺乏有效治疗手段，EBMT数据显示，化疗无效患者的3年总体生存仅7%，由于MYC基因重排的多态性，靶向MYC基因的手段极具挑战性，临床前研究通过Bromodomain和bromodomain extra-terminal（BET）的小分子抑制剂，能有效抑制MYC及其相关基因的表达。 |
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