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注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童期常见的一类心理障碍，表现为与年龄和发育水平不相称的注意力不集中和注意时间短暂、活动过度和冲动,目前病因和发病机制不清，认为是多种因素相互作用所致，缺乏有效的治疗方法【1】。纹状体是基底节最大的核，参与运动、重复行为、强迫、习惯等行为【2】，也参与ADHD。星形胶质细胞是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，大约为大脑所有细胞的40%。纹状体中存在大量星形胶质细胞，是研究星形胶质细胞生理功能的重要脑区。 2019年4月25日，美国加利福尼亚大学生理学系教授Baljit S. Khakh课题组利用多种研究手段发现星形胶质细胞在ADHD发病过程中新的作用,文章以长文形式Hyperactivity with Disrupted Attention by Activation of an Astrocyte Synaptogenic Cue发表在Cell杂志上【3】，揭示了血小板反应蛋白TSP1可能是治疗ADHD的可能靶点。 研究人员Jun Nagai博士利用电生理技术发现纹状体MSN神经元去极化后可激活星形胶质细胞（钙离子信号增强）。在纹状体中，90%以上的神经元为中型棘突神经元(medium spiny neurons, MSN)，90%以上MSN都为GABA（γ-氨基丁酸）能抑制性神经元。因此Jun Nagai推测GABA可能参与其中。在敲除纹状体中星形胶质细胞上的γ-氨基丁酸B型受体1(GB1R)后，即便纹状体MSN神经元去极化也不能激活星形胶质细胞。这就表明MSN神经元通过GABA激活星形胶质细胞。 Ca2+信号是星形胶质细胞兴奋性的主要形式。GB1R可与星形胶质细胞Gi 蛋白结合后激活磷脂酶C引起钙离子水平升高【4】（G蛋白是一类能与鸟嘌呤核苷酸 结合，具有GTP 水解酶活性的信号传导蛋白，Gi 蛋白属于其中一种）。利用化学遗传学技术特定激活纹状体星形胶质细胞上Gi 蛋白信号后小鼠在旷场实验中的运动距离明显增加（图1），此外在新物体识别实验中也表现出与新物体接触的时间降低。这些行为表现类似于人类ADHD症状。简单的说，激活纹状体中星形胶质细胞上的Gi蛋白信号通路后可引起小鼠出现注意缺陷多动障碍样症状。 图1 特定激活星形胶质细胞Gi蛋白后可引起注意缺陷多动障碍样症状 通过转录组学发现急性激活Gi蛋白信号通路后星形胶质细胞上基因Thbs1表达增加最明显（基因Thbs1编码血小板反应蛋白TSP1），进一步研究这种急性激活可增强神经元的兴奋性传递功能，促进MSN放电。令人意外的是，给与TSP1受体拮抗剂Gabapentin，激活星形胶质细胞上Gi蛋白信号通路后并不诱导出ADHD样症状。 总的来说，本文发现特异性激活纹状体中星形胶质细胞上的Gi蛋白信号通路后促进兴奋性突触形成，增强兴奋性突触传递功能，促进MSN的放电，最终引起ADHD样症状（图3）。 图3 星形胶质细胞引起意缺陷多动障碍的机制图 原文链接： https:///10.1016/j.cell.2019.03.019 制版人：子阳 参考文献 1.Curatolo, P., D’Agati, E., and Moavero, R. (2010). The neurobiological basis of ADHD. Ital. J. Pediatr.36, 79 2.Graybiel, A.M. (2008). Habits, rituals, and the evaluative brain. Annu. Rev. Neurosci.31, 359–387 3. Jun Nagai, Abha K. Rajbhandari, Hyperactivity with Disrupted Attention by Activation of an Astrocyte Synaptogenic Cue, Cell 177, 1–13 4.Haustein, M.D., Kracun, S., Lu, X.H., Shih, T., Jackson-Weaver, O., Tong, X., Xu, J., Yang, X.W., O’Dell, T.J., Marvin, J.S., et al. (2014). Conditions and constraints for astrocyte calcium signaling in the hippocampal mossy fiber pathway. Neuron 82, 413–429 |
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