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多发性骨髓瘤（MM）异常克隆性浆细胞在骨髓内增殖，抑制正常浆细胞和造血细胞增生，最终导致免疫抑制，贫血，溶骨性病变和肾功能不全。 细胞遗传学分析已经发现骨髓瘤存在多种基因突变，大部分集中在结构重排和拷贝数异常，主要包括原发性IgH易位和奇数染色体的超二倍体和三倍体。 最常见的染色体易位包括t(11;14),t(4;14),t(14;16),t(14;20)和t(6;14)，发生率分别为15%,12%,3%,2%和1%。 -共鉴定出63个骨髓瘤相关的驱动基因突变 新检测到的癌基因包括： PTPN11-MEK/ERK信号激活因子 PRKD2-蛋白激酶D SF3B1-剪接体因子 IDH1,IDH2-DNA甲基化基因 新发现的抑癌基因突变包括： 泛素连接酶UBR5-凋亡的调控中起着核心作用 泛素连接酶HUWE1-影响MYC基因表达 癌基因突变更为活跃，明显高于抑癌基因突变，提示在MM的发病机制中占主要作用，TP53则是特例。 突变导致的信号通路活化包括： MEK/ERK信号通路-KRAS,NRAS,BRAF,PTPN11,RASA2,NF1,PRKD2,and FGFR3（50.0%） NF-κB信号通路-TRAF2,TRAF3,CYLD,NFKB2,NFKBIA（14%） G1/S细胞周期调控-CCND1,RB1,CDKN2C,CDKN1B（5.0%） 调节表观遗传-HIST1H1E,KMT2C,CREBBP,ARID1A,KMT2B,ATRX,EP300,SETD2,TET2,KDM5C,ARID2,DNMT3A,KDM6A,NCOR1,IDH1,IDH2（24.4%） -突变的数量增加与不良预后相关 15.9%的患者没有任何63种基因突变，84.1%患者检测到≥1突变，55%检测≥2突变，27.6%≥3突变，11.9%≥4突变。 随着突变基因增多，无进展生存和总体生存率明显下降，提示与疾病预后不佳相关P＜001。 -DNA不稳定性与不良预后相关 -基因拷贝数异常与突变相关性 除了已知的Del17p与TP53突变相关，导致TP53双等位基因失活。其它如：Del13q与DIS3突变、Del16q与CYLD和WWOX突变、以及Del14q与TRAF3和MAX突变相关。 -染色体异位决定了特定突变，并导致不同骨髓瘤亚群 染色体易位和癌基因突变之间存在显著的关联，如在t（4；14）易位中常发生FGFR3,PRKD2,和ACTG1突变，t(11;14)易位与CCND1,IRF4,LTB,和HUWE1突变相关，t(14;16)发生MAF突变，t(14;20)发生MAFB突变，超二倍体常出现CDKN1B,FUBP1,NFKB2,PRDM1,PTPN11,RASA2,RFTN1,和SP140突变。 这种染色体异常和突变的特定组合提示骨髓瘤细胞非单一群体，即特定的基因突变决定了特定的肿瘤细胞亚群。 总结 基因组学的研究有助于发现骨髓瘤的分子发病机制。 目前已知MM疾病进程是一个复杂而漫长的过程，在疾病早期的MGUS和SMM阶段已经发生始动的致癌事件，最常见的如IgH易位、超二倍体和奇数染色体（3、5、7、9、11、15、19，21）三倍体。随后，渐进性或继发性的遗传事件不断发生，有共性、也有特性，始动遗传学事件在一定程度上决定继发性遗传事件的发生，在此过程中包含复杂的克隆演变，形成不同克隆骨髓瘤亚群的存在。 鉴定出的63种肿瘤驱动基因突变涉及到多种下游信号通路的异常，根据突变频率的研究，在促进骨髓瘤克隆形成中，致癌基因突变高于肿瘤抑制基因的突变，但TP53是个特例。 MM的临床特性除了这些肿瘤驱动基因突变之外，还受到染色体易位、多倍体或者染色体缺失、杂合性缺失和APOBEC介导的突变特征的影响。TP53是目前唯一证实与骨髓瘤预后密切相关的驱动基因突变。 |
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