【腹部放射学】基于T2WI图像的影像组学列线图预测直肠癌同步肝转移的价值

文章来源：中华放射学杂志,2019,53(3): 205-211

作者：舒震宇 方松华 邵园 毛德旺 柴瑞 陈愿君 龚向阳

摘要  

目的

探讨基于T₂WI图像的影像组学列线图预测直肠癌同步肝转移的价值。

方法

回顾性分析2012年4月至2018年5月浙江省人民医院收治的261例原发性直肠癌患者的影像和临床资料，其中101例伴有同步肝转移，将患者分为为训练组（n=182）和验证组（n=79）。选取每例患者的T₂WI图像通过AK分析软件提取纹理特征，然后对训练组使用最小绝对收缩与选择算子算法（LASSO）进行降维后建立影像组学标签。使用单因素逻辑斯回归筛选独立临床危险因素并使用多变量逻辑斯回归结合影像组学标签构建预测模型并制作列线图。使用ROC评估列线图和影像组学标签在训练组中的准确性并通过验证组进行验证，最后基于列线图计算每例患者的同步肝转移风险系数评估其临床效能。

结果

从T₂WI图像中共提取了328个纹理特征，使用LASSO算法降维后筛选出7个价值较大的特征，其中共生矩阵3个、游程矩阵4个。使用多因素逻辑斯回归构建包含了MRI肿瘤T分期和影像组学标签的预测模型并制作列线图，列线图预测同步肝转移的准确率在训练组和验证组中分别为0.862和0.844，评估列线图、影像组学标签和肿瘤T分期在所有患者中的准确性分别为0.857、0.832和0.663。基于列线图区分的高风险组与低风险组中的同步肝转移患者数差异无统计学意义（P>0.05）。

结论

基于T₂WI图像的影像组学列线图可作为一种量化工具预测直肠癌同步肝转移。

肝转移是造成直肠癌患者死亡的主要原因之一^[1]，其中15%~20%的直肠癌患者在确诊时已发生肝转移^[2]，即直肠癌同时性肝转移（synchronous rectal liver metastasis，SRLM），手术切除是目前SRLM唯一可提高治愈率的治疗手段^[3]。可提示SRLM的指标包括直肠癌原发灶的病理分级、组织类型、肠壁侵袭、肿瘤标志物水平等多种因素^[4]，但上述指标多为有创、术后获取指标，预测SRLM仍缺乏方便而全面的术前生物标志。影像组学利用先进的图像处理技术从成像数据中提取大量定量特征^[5,6]，通过高通量分析和特征选择来构建一个完整的肿瘤特征标记进行疾病预测和分析^[7,8,9]。基于肿瘤原发灶纹理特征使用影像组学方法可以预测术前淋巴结转移状态^[10,11]，肝脏实质影像图像纹理分析可以预测直肠癌患者的生存，提示不同预后的直肠癌患者肝组织微观环境不同^[12]。反之，通过直肠癌原发灶的纹理分析是否亦能预测肝脏结构的改变，甚至进一步预测患者是否出现直肠癌肝转移是值得探讨的议题。T₂WI由于能提供肿瘤结构的高信噪比、空间分辨率和软组织对比度已经应用于直肠癌的纹理分析^[13]。笔者开发了基于直肠癌原发灶的T₂WI纹理特征构建的影像组学模型用于预测SRLM，并使用模型列线图进行量化验证，旨在探讨其临床应用的可行性和价值。

资料与方法

一、患者资料

回顾性分析2012年4月至2018年5月浙江省人民医院符合以下标准的患者资料。纳入标准：（1）经手术或肠镜活检证实为原发性直肠癌；（2）既往无直肠癌病史或共存其他恶性肿瘤史；（3）术前行高分辨率直肠MRI检查；（4）直肠检查显示肿瘤下缘距肛门边缘<12 cm。排除标准：（1）在MRI检查前接受了新辅助放化疗；（2）炎性疾病；（3）图像质量不佳。261例患者纳入研究，其中101例确诊为SRLM。将2012年4月至2015年12月的患者归为训练组（n=182），将2016年1月至2018年5月的患者归为验证组（n=79）。

二、MRI图像采集

采用美国GE Discovery MR 750 3.0 T MR扫描仪进行检查。采用轴面T₂WI脂肪抑制快速自旋回波序列，层厚3.0 mm，间隔0.3 mm，TR 3 500~5 000 ms，TE 115 ms，FOV 28 cm×28 cm，矩阵448×448，回波链长度26。DWI采用轴面单次激发DWI序列，TR 3 350 ms，TE 70 ms，FOV 28 cm×28 cm，矩阵128×130，层厚3.0 mm，间隔1.0 mm，b=0、800 s/mm²。多期增强扫描采用三维肝脏快速容积成像扫描技术，层厚3.0 mm，无间距扫描，TR 4.3 ms，TE 2.2 ms，反转角12°，矩阵200×260。对比剂采用Gd-DTPA，经手背静脉以2.0 ml/s的流率注射0.1 mmol/kg，再以相同流率团注15 ml生理盐水。注射对比剂同时行增强扫描，共5个时相。延迟扫描行矢状面及冠状面扫描。本研究中只选用T₂WI图像作为纹理特征提取序列。

三、图像特征提取和影像组学标签建立

将显示直肠癌病灶所有层面的T₂WI图像（DICOM格式）导入图像处理软件（ITK-SNAP），由2名分别从事腹部影像诊断7年及10年的放射科医师，在不知晓病理结果的前提下，参考DWI及多期增强图像，独立对显示肿瘤实性成分最大层面进行ROI的手动勾画（图1）。之后将分割的肿瘤ROI文件导入美国GE公司AK软件并选择直方图特征、形态学特征、哈拉利克特征、灰度共生矩阵特征和游程矩阵特征5大类纹理参数进行特征提取。对提取的纹理特征进行预处理后通过训练组使用最小绝对收缩与选择算子算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）对特征进行降维，对降维后特征集使用逻辑斯回归构建影像组学标签并获得每个患者标签分数值以反映SRLM风险。标签在训练组和验证组的准确性使用ROC评估。

图1 使用图像处理软件（ITK-SNAP）在T₂WI图像上勾画直肠癌原发灶ROI范围。参考DWI及多期增强图像，独立对显示肿瘤实性成分最大层面进行ROI的手动勾画

四、预测模型的构建和评估

在训练组中对每个潜在预测变量包括性别、年龄、原发性肿瘤部位、MRI肿瘤T分期（MRI tumor stage，mTs）、MRI淋巴结转移状态（MRI lymph node status，mLNs）和影像组学标签分数进行单因素逻辑斯回归分析，筛选出SRLM的独立预测因子，之后通过多变量逻辑斯回归构建预测模型并制作影像组学列线图。列线图效能由验证组进行验证，校正性能采用校正曲线评价，并使用Hosmer-Lemeshow检验分析拟合度，ROC曲线评判列线图的诊断准确性。根据列线图计算每例患者SRLM预测值并分为高风险组和低风险组，通过分析不同风险组中实际SRLM患者确定其临床效果。

五、统计学方法

统计学分析采用SPSS 17.0和R软件（版本3.0.1）。采用Kolmogorov Smirnov检验对定量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料±s表示，偏态分布数据用中位数（上、下四分位数）表示。计数资料以频数表示。组间计数资料的比较采用χ²检验，计量资料的比较采用独立样本t检验。使用单因素逻辑斯回归刷选同步肝转移独立预测因子，多因素逻辑斯回归构建预测模型。LASSO算法使用R软件中的'glmmet'软件包进行，使用'rms'软件包进行列线图构建和校准图校正。采用组内和组间相关系数（interclass correlation coefficients，ICC）评价2名医师提取纹理特征的一致性，组内ICC值由具有7年腹部影像诊断经验的医师A间隔2周2次提取计算，组间ICC值由医师A首次提取和具有10年腹部影像诊断经验的医师B提取计算。ICC值>0.75为一致较好，测量结果取两者平均值。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、患者的临床资料

训练组和验证组患者的性别、年龄、原发肿瘤部位、MRI肿瘤T分期、MRI淋巴结转移状态差异均无统计学意义（表1）。在训练组和验证组中，SRLM患者与非SRLM患者间MRI肿瘤T分期的差异有统计学意义，性别、年龄、原发肿瘤部位、MRI淋巴结转移状态差异均无统计学意义（表2）。训练组影像组学标签分数值在SRLM与非SRLM患者分别为（-0.722±1.636）、（1.691±1.694），验证组影像组学标签分数值在SRLM与非SRLM患者分别为（-0.985±1.267）、（1.021±1.869），差异均有统计学意义（t值分别为－9.471、-5.241，P均<0.01）。

二、影像组学特征提取的一致性检验

基于两次测量的医师A计算的组内ICC值为0.801~0.962，第1次测量的医师A和医师B之间的组间ICC值一致性范围0.783~0.921，提示特征提取在组内和组间有较高的一致性。

三、影像组学标签的建立和准确性评判

使用AK软件从T₂WI中共提取了328个纹理特征，进行了标准化去除每个特征列数据的单位界限，便于不同单位或量级指标能够进行比较和加权；而后采用单因素分析寻求出对结果（0~1分布）有较大贡献作用的特征，之后再从预处理后数据总特征中，采用秩和检验选出有统计学意义的特征，最终将方差分析和秩和检验分别选出的特征取并集，通过以上统计学处理提取了245个纹理特征。然后进行相关性检验，对任意两个特征列做相关性分析，若r值>0.9，说明两个特征高度相关，即去掉其中一个，共提取了65个纹理特征。使用LASSO算法降维筛选出7个有较大价值的预测特征并构建影像组学标签（图2，图3），包含了灰度共生矩阵特征3个和游程矩阵4个（表3）。

图2 LASSO模型中的纹理特征选择。显示不同的超参数（λ值）对应不同模型的诊断偏差。左侧垂直虚线表示最佳λ取值时log（λ）对应的最小偏差值，对应的log（λ）为－4.4；右侧虚线是最佳的λ值对数函数值。图片顶端的数值为特征数

图3 65个纹理参数显示随着超参数（λ值）的变化不同纹理参数LASSO系数的变化情况，在图2中使用10倍交叉验证所选取的λ值绘制了垂直线，在图中指示了具有非零系数的9个所得特征

标签诊断准确度在训练组和验证组中分别为0.838和0.814，特异度为0.829和0.774，敏感度为0.786和0.833。通过LASSO模型构建影像组学标签并使用线性公式计算每例患者的影像组学标签分数值以反映SRLM的风险，公式如下：影像组学标签分数=3.211+0.005×特征1+0.031×特征4－0.083×特征5－0.093×特征3－0.113×特征6+0.103×特征2－0.078×特征₇（表3）。

四、影像组学列线图的构建和验证

多因素逻辑斯回归构建包括MRI肿瘤T分期和影像组学标签的预测模型并制作模型列线图（图4，表4）。列线图校准曲线在训练组和验证组中显示出良好的校准性能（图5，图6），Hosmer-Lemeshow检验在训练组和验证组中差异均无统计学意义（P>0.05），表明没有偏离拟合。列线图在训练组和验证组预测SRLM的准确度分别为0.862和0.844，特异度分别为0.771和0.903，敏感度分别为0.839和0.729（图7，图8）。基于所有患者使用ROC评估列线图、影像组学标签和MRI肿瘤T分期的准确度分别为0.857、0.832和0.663，特异度分别为0.762、0.832和0.683，敏感度分别为0.831、0.743和0.644（图9）。根据列线图得出每例患者的风险系数，根据训练组中最佳诊断截值（0.577）将患者分为高风险组和低风险组，高风险组与低风险组中的实际SRLM例数差异无统计学意义（P>0.05）。

图4 预测同步肝转移的影像组学列线图。在影像组学标签和MR肿瘤T分期横轴上分别进行定位，绘制一条直线到分数值的直线，以确定患者有多少分数值会发生同步肝转移，对两个预测变量的分数值进行总和，并将分数值定位在总分数值轴上，然后画一条直线到预测的风险系数轴，该风险系数反映了患者发生同步肝转移的风险性

图5，6 在训练组（n=182）（图5）和验证组（n=79）（图6）中的影像组学列线图的校正曲线。校正曲线描述了同步肝转移的预测结果与实际发生同步肝转移结果的一致性，45°虚线表示理想的预测性能，非45°虚线表示列线图的预测性能，实线表示列线图预测性能偏差的修正，预测虚线越靠近理想虚线，列线图的预测精度越好

图7，8 在训练组（n=182）（图7）和验证组（n=79）（图8）中使用ROC曲线评价影像组学列线图预测同步肝转移的ROC。ROC下面积分别为0.862、0.844

图9 基于所有患者（n=261）使用ROC评估列线图、影像组学标签和MRI肿瘤T分期的ROC，曲线下面积分别为0.857、0.832和0.663

讨论

一、预测模型的构建及稳定性

很多直肠癌的影像组学研究中均使用T₂WI图像提取纹理特征^[10,14,15]，不仅是T₂WI图像上检测到的肿瘤形态学改变与肿瘤异质性密切相关^[16]，而且能提供高分辨率图像进行精确的ROI勾画，而ROI的勾画直接影响提取特征的结果，本研究中显示预测SRLM的准确性为0.838，也说明T₂WI图像提取特征的可靠性。已有研究表明MRI检查所体现的一些临床特征能反映SRLM风险性^[14,15,16]，其中mTs与直肠癌的远处转移密切相关^[17]，本研究中也证实了此结论，但mTs预测效能低下，说明单一的临床特征并不能准确地反映肿瘤的复杂生理情况^[18]。近年来影像组学已经在非小细胞肺癌^[19]、脑胶质瘤分级^[20]、肺腺癌病理亚型^[21]等预测方面取得了进展，另外与患者的其他数据结合，应用生物信息学工具可以建立更为准确的预测疾病模型^[22]，因此，本研究中笔者结合mTs和影像组学标签构建了预测模型，其预测准确性明显高于单独使用mTs的准确性。另外，本研究结果也高于Rao等^[23]的研究结果，分析其可能原因是他们只研究了初阶纹理，而本研究中包含了高阶纹理，能更好地体现肿瘤异质性；另外笔者还对提取特征进行了优化，现阶段一些影像组学研究中并没有对特征提取和降维进行优化^[24]，而笔者通过统计学方法对提取特征进行了优化和筛选，之后又通过LASSO算法进行降维防止了过拟合现象，这可能也是本次研究结果较优的另一个原因。

二、影像组学特征与肿瘤相关性

本研究中所提取的7个影像组学特征分别归属于灰度共生矩阵特征和游程矩阵特征，均属于显示像素点空间分布的高阶纹理，这也揭示低阶纹理并不能反映发生SRLM的原发灶的空间异质性改变。灰度共生矩阵显示了1对像素的灰度级的二维直方图，其中熵Entropy值和相关性Correlation值属于共生矩阵，熵反映了空间分布的强度，而相关性Correlation值反映了相邻像素中灰度级的相似点，熵Entropy值越大，其肿瘤的异质性也越高，因此提示SRLM的原发灶的异质性较大，这也可以从临床肿瘤T分期中得到证实，在SRLM患者中T3~4期患者明显多于T1~2期患者。另外，其他纹理均属于游程矩阵，它主要是反映了纹理的粗糙程度和方向性，具有方向性的纹理在某个角度会具有较长的游程，其中短行程优势short run emphasis在越粗糙的图像上值越大，长行程优势long run emphasis在越光滑的图像上值越大，而游程的长度又跟图像灰度分布有关，肿瘤的异质性往往又反映图像的灰度改变，因此游程矩阵对发生SRLM的原发灶的纹理改变较敏感。

三、影像组学列线图的临床应用价值

现阶段基于肝脏检查的CT扫描是最常用于直肠癌肝转移的检出和诊断的影像方法，对直肠癌肝脏转移灶筛选的敏感度为60%~80%，但对于直径10 mm以下的病灶难以显示^[25]，而在本研究中，影像组学列线图显示预测SRLM敏感度为83.1%，高于CT的敏感度，最关键的是列线图是基于直肠癌原发灶的分析，不仅避免了CT辐射损伤，而且也避免了微小病灶难以检出的问题。另外在一项荟萃分析中，使用MRI特异性对比剂显示检测SRLM的敏感度为91.2%^[26]，尽管其敏感度明显高于列线图，但需要关注的是它也是基于肝脏的扫描，并且这种昂贵且耗费资源的检测方案的成本效益值得商榷。本次研究中构建的影像组学列线图更益于临床应用，因为它不仅可以从T₂WI图像中获得mTs作为手术治疗方案的参考依据^[27]，而且包含mTs的列线图也能方便快捷地预测SRLM的发生。对于那些可能会发生SRLM患者的监测，通过常规CT或MRI的静脉增强成像进行确诊既不是强制性的，也不符合成本效益，而影像组学列线图可以用作识别这些患者的辅助工具，从而让这些患者从常规MRI或者CT肝脏扫描中受益。因此，笔者认为影像组学列线图可以作为SRLM的准确可靠的预测工具，它执行的速度快捷方便并且有助于确定哪些患者将从进一步的检测中受益。

四、本研究的局限性

第一，该列线图基于一个单中心回顾性分析，尚需要设计一个前瞻性研究来进行评价和验证；第二，只对临床预测因素进行了分析，因此无法评价列线图与SRLM生存期的相关性；第三，还缺乏对模型的外部验证，需要采用更大样本量的多中心验证来获取临床应用的高水平证据。

综上所述，笔者首次使用影像组学构建了预测SRLM模型并制作了其列线图，它不仅能快捷方便的进行SRLM预测，而且有助于量化发生SRLM的风险性，从而指导后续更进一步临床诊疗决策。

参考文献（略）