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李小英 复旦大学附属中山医院 肿瘤为何更青睐糖尿病患者？ 越来越多研究显示，糖尿病与肿瘤关系密切。系统性综述和meta分析发现以下几个特点： 与非糖尿病患者相比，T2DM患者肿瘤发病风险显著增加（图1）[1]。 糖尿病诊断的时间越长，肿瘤患病率越高，在成年的T2DM患者中，与糖尿病患病<15年的人相比，糖尿病患病>15年在所有部位肿瘤的患病率显著增高。 糖尿病与各部位肿瘤的关系：大多数与肥胖相关的肿瘤均与T2DM正相关，只有前列腺癌与肥胖正相关但与T2DM负相关，肺癌与肥胖负相关但与T2DM不相关。 图1. T2DM患者肿瘤发病风险显著增加 从机制来看，糖尿病患者通常存在高胰岛素血症，这可能是促进肿瘤生长的重要机制之一。胰岛素既可通过结合胰岛素受体发挥促丝裂原作用，直接影响肿瘤细胞增殖分化；也可作用于肝脏，通过增加胰岛素样生长因子（IGF）来间接影响肿瘤细胞。此外，高血糖可直接作用于肿瘤细胞，增加肿瘤细胞所需代谢中间物质的合成。 二甲双胍是治疗糖尿病的经典药物，起源于草本植物紫丁香，是糖尿病领域的传奇，谁曾想到其抗肿瘤作用最近成为了内分泌领域越来越关注的热点：二甲双胍抗肿瘤作用的相关研究逐渐由少数种类发展到各种不同种类，研究内容也从微观的基础研究逐渐拓展到宏观的临床相关研究。 临床证据：二甲双胍显著降低T2DM患者多个癌种发病和死亡风险 2005年，Evans等首次发现二甲双胍与T2DM患者肿瘤风险降低相关[2]。之后15年中，相关循证证据越来越丰富。目前可明确的是，二甲双胍可显著降低T2DM患者消化系统肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤及其他肿瘤的发病及死亡风险。基于多项临床试验及荟萃分析证实，二甲双胍降低T2DM患者所有癌症发生风险43%，降低所有癌症死亡风险38%（图2）。 图2. 二甲双胍抗肿瘤作用可驱动各种癌症的临床获益 以肝细胞癌为例，美国一项关于降糖药与肝细胞癌风险的meta分析显示，二甲双胍显著降低肝癌发生风险达50%（OR 0.50，95%CI：0.34~0.73）[3]。另一项研究证实，二甲双胍显著降低肝癌患者死亡率达62%（HR 0.38，95%CI：0.51~0.87）[4]。而且，二甲双胍降低癌症风险的作用与其累积剂量相关，剂量越大者获益越明显（图3）[5]。 图3. 二甲双胍剂量与降低癌症风险相关 潜在机制：二甲双胍可通过直接或间接途径发挥抗肿瘤作用 1 间接途径：降低胰岛素介导的肿瘤细胞生长 胰岛素和IGF-1是刺激细胞生存和有丝分裂的潜在生长因子。二甲双胍很可能通过降低血清胰岛素和IGF-1的水平来减少胰岛素和IGF-1对肿瘤细胞的生长刺激作用，从而间接发挥抗癌效应。 2 直接途径为主：通过AMPK或非AMPK依赖通路，诱导肿瘤细胞死亡 在潜在机制方面，二甲双胍对癌细胞的主要作用是直接效应，其主要诱导雷帕霉素复合物1（mTORC1）抑制的哺乳动物靶标。mTORC1的抑制可使蛋白质合成失调、肿瘤细胞耐药性和肿瘤细胞增殖得到抑制，同时可激活自噬、促进细胞凋亡。而这可通过腺苷-磷酸激活蛋白激酶（AMPK）或非AMPK依赖通路来实现。 1 AMPK通路 AMPK是mTORC1的上游调节因子，二甲双胍可通过直接或间接途径激活AMPK。目前若干新证据揭示了二甲双胍AMPK通路的更多机制。 ➲提高肿瘤抑制因子TET2的稳定性：复旦大学生物医学院、哈佛大学医学院的研究人员发现，高血糖可抑制AMPK介导的对TET2蛋白的磷酸化调控，使TET2变得不稳定，导致细胞表观遗传和基因转录失调，增加癌症风险；而二甲双胍通过保护AMPK介导的丝氨酸99磷酸化（TET2pS99），增强TET2稳定性，从而抑制肿瘤生长，并且二甲双胍的抑制作用明显依赖于TET2的存在（图4）[6]。 图4. 二甲双胍提高肿瘤抑制因子TET2的稳定性 ➲ 抑制mTORC1，增强ACAD10转录，降低癌细胞活力：麻省总医院的科学家小组鉴定出了与二甲双胍阻止人类癌细胞生长和延长线虫寿命相关的一个关键通路。该研究结果发现，二甲双胍对抗癌症的作用依赖于单个遗传通路的两个元件：核孔复合物（NPC）与乙酰辅酶A脱氢酶家族成员-10（ACAD10）。二甲双胍对线粒体呼吸的抑制效应，抑制RagC通过NPC入核并活化mTORC1通路，从而通过ACAD10降低癌细胞活性、抑制肿瘤生长[7]。 ➲ 阻断PD-L1的信号，增强抗肿瘤免疫性：二甲双胍通过降解内质网相关程序性死亡配体1（PD-L1），增强细胞毒性T淋巴细胞对肿瘤的免疫监视作用，提高机体和药物的抗肿瘤能力，改善免疫治疗效果[8]。 2 非AMPK依赖通路 二甲双胍抑制mTORC1，且不依赖AMPK通路，通过溶酶体GTPase抑制肿瘤等。新近发现的机制包括，二甲双胍可通过诱导自噬相关细胞死亡，抑制肿瘤生长；通过调节代谢反应，抑制乳腺肿瘤生长；可直接抑制卵巢癌小鼠的线粒体代谢，并改变卵巢癌临床患者的线粒体代谢等。 除AMPK、mTOR和线粒体外，二甲双胍是否还存在其他抗肿瘤机制/靶点？利用基因表达芯片筛选技术，有望发现二甲双胍更多的新机制或靶点，有待进一步探索。 结语 糖尿病患者肿瘤发病风险显著增加。充分证据显示，二甲双胍通过直接或间接途径发挥抗肿瘤效应，可显著降低T2DM患者多个癌种的发病与死亡风险。基于多项临床试验证实，二甲双胍可降低T2DM患者的多种癌症（例如，乳腺癌、肝细胞癌、肾癌、子宫内膜癌、卵巢癌、小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等）发生风险和死亡风险，且疗效与剂量相关。 参考文献： 1. Tsilidis KK, Kasimis JC, et al. BMJ. 2015; 350: g7607. 2. Evans JM, Donnelly LA, et al. BMJ. 2005; 330(7503): 1304-1305. 3. Singh S, Singh PP, et al. Am J Gastroenterol. 2013; 108(6): 881-891. 4. Ko EM, Walter P, et al. Gynecol Oncol. 2014; 132(2): 438-442. 5. Lin HC, Kachingwe BH, et al. Pharmacotherapy. 2014; 34(1): 36-45. 6. Wu D, Hu D, et al. Nature. 2018; 559(7715): 637-641. 7. Castillo-Quan JI, Blackwell TK. Cell. 2016; 167(7): 1670-1671. 8. Cha JH, Yang WH, et al. Mol Cell. 2018; 71(4): 606-620.e7. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） |
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