亲电的高烯醇锌：从环丙基醇合成环丙基胺

Happy的泥土 2019-04-28

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高烯醇有机金属试剂作为亲核试剂可与多种亲电试剂发生反应，还可以在过渡金属催化剂的作用下转化为β-官能化的醛和酮（图1, path a）。高烯醇锌试剂可参与一系列的转化，如对羰基化合物的加成反应、铜催化剂参与的共轭加成以及烯丙基化反应。其他高烯醇金属试剂也可结合过渡金属催化剂发生C-C键或C-X键的偶联反应。

以往的工作中高烯醇锌试剂的亲核反应位点通常在C3位，理论上该类试剂同样可以在C1位发生亲电反应，但目前鲜有文献报道此类反应发生。（图1, path b）。最近，加拿大多伦多大学的Sophie A. L. Rousseaux（点击查看介绍）课题组报道了胺作为亲核试剂对高烯醇锌C1位的亲核取代反应，以高产率及非对映选择性得到反式构型的环丙基胺产物，相关工作发表在Journal of the American Chemical Society 上。

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图1. 高烯醇锌试剂参与的反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者设想在碱和锌盐的作用下，环丙醇开环得到高烯醇中间体A，随后可与胺反应得到中间体B，高烯醇锌试剂同时具有亲电和亲核位点，因而可以继续发生环丙烷化反应，最终发生亲核环化，得到反式的环丙基胺产物（图2a）。环丙基胺化合物是多种商品化药物分子的核心结构骨架，在药物合成中具有重要的应用价值（图2b）。

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图2. 环丙基胺的合成及其应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先以环丙醇1a与吗啡啉作为模板底物进行条件筛选（图3）。使用Et₂Zn与1a反应得到高烯醇中间体，在1,4-二氧六环中110 ℃条件下反应18 h，能够以64%的收率得到目标产物2a，d.r.值大于20:1（图3, entry 1）。1a的用量提高至1.5当量，反应的收率可以达到83%（entry 2）。考虑到Et₂Zn具有高反应活性，可能无法很好地兼容多种底物官能团，他们尝试其他不同的锌盐与无机碱组合，最终发现使用Zn(CN)₂具有最好的反应活性，产率可以达到99%，且1a的用量降低至1.2当量时，反应的对映选择性也没有明显降低（entries 4-7）。反应在不加入锌盐的情况下无法得到目标产物，其他金属盐如NaH和MgCl₂对该反应没有明显的促进作用（entries 8-9）。

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图3. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行了考察（图4）。不同环大小的氮杂环作为亲核试剂都能以中等到良好的收率得到目标产物，含有缩酮、氨基甲酸酯、硝基芳香烃以及不饱和氮杂环修饰的底物都可以很好地兼容，并以理想的非对映选择性得到目标产物（2a-2h）。非环状的二级胺在Et₂Zn的作用下具有更好的反应活性（2i-2k）。生成双环丙基胺产物2l需要加入2.2当量的1a。一级胺参与反应时需要将反应的温度降低至60 ℃，否则会有其他副产物生成（2m）。以上反应中的苄基可以通过Pd/C催化氢化消除。作者还对环丙醇的底物普适性进行了考察，反应均可以中等至良好的收率得到环丙基胺（2n-2p），其中2p是药物Ticagrelor的核心组成砌块，2u结构中二甲胺基来源于DMF。

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图4. 底物普适性的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

他们还将该反应用于赖氨酸去甲基酶抑制剂GSK2879552的合成中，该药物分子在临床中可用于小细胞肺癌的治疗（图5）。作者以胺类化合物3作为亲核试剂与环丙醇1b反应，以两步50%的收率得到GSK2879552。此外，他们也发现反应体系中加入(IZn)₂CH₂，可以将α-氯代醛通过一锅反应直接得到环丙基胺产物。

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图5. 环丙基胺化反应的应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了验证反应过程中可以形成高烯醇锌中间体，他们还进行了对照实验（图6）。trans-1a 和cis-1a 都在标准条件下进行反应，分别以大于20:1和18:1的d.r.值得到产物trans-2a，这说明了两种底物都经历了同一个反应中间体（A/B，图2a)，从而破坏了环丙基C1位的立体化学。然而cis-2a在标准条件下依然得到cis-2a，并没有发生构型变化得到更为稳定的产物，由此说明环化过程是不可逆的。