与囊性空域相关的肺癌：早期疾病的特征被忽视R

czxiaoyi 2019-05-03

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SA-CME学习目标

在完成基于期刊的SA-CME活动后，参与者将能够：

■识别肺部囊性空间附近出现的结节，可以反映早期肺癌，从而促进早期发现和治疗恶性肿瘤。
■讨论目前对与囊性空域相关的肺癌发病机制的理解。
■确定可以模仿周围性肺癌的非恶性过程和增加对恶性肿瘤怀疑的关键因素。

介绍

肺癌筛查计划的演变是肺癌（早期发现和治疗的临床益处的证据1，2）。本文强调了与肺实质中小囊性空间相关的早期癌症发生率低下的表现。这些异常通常最初被误解为炎症变化或感染。这组病变越来越多地被确定为癌症诊断错过或延迟的原因。随着大型患者队列参与肺癌筛查计划或进行连续横断面成像以监测其他疾病，与囊性空域相关的肺癌的患病率和自然史变得越来越明显，并为早期肺的发病机制提供了新的见解。癌症。

由于对这些病变的了解有限，这些病变的命名尚未完全确定，不同的群体将这些肿瘤称为“肺囊肿引起的癌症”或“与囊性空间相关的癌症”（3 - 5））。“与囊性空域相关的癌症”的描述无疑是麻烦的; 但是，它反映了本文中引用的研究中使用的术语。此外，我们认为它最好地包含所代表的各种原因和形态外观，目前只能由病理学家可靠地区分。重要的是要强调这些病变不是空洞的; 相反，它们是与囊状空间壁相关的结节或偏心增厚。囊性空域一词它本身就是一个广泛的术语，包括先天性囊肿，肺气肿性肺大疱，纤维囊肿，支气管扩张性气道，胸膜下疱疹，以及由于梗阻而从小癌症中重新产生的远端气道的囊性扩张 - 这种情况越来越明显。这不是一个详尽的清单。为了简洁和清楚起见，我们在下文中使用术语囊肿来指代所描述的所有囊性空间的组织学类型。

与囊性空域相关的肺癌已被确定为有延迟诊断风险的恶性肿瘤队列。这些病变构成诊断挑战，因为它们的小尺寸通常使得难以通过活组织检查评估，并且它们在囊性区域附近的位置增加了诸如气胸的手术并发症的风险。重要的是要认识到并非所有与囊性空间相关的病变都是恶性的。事实上，肺部的许多其他病症可以模仿它们，使诊断复杂化。许多这些模仿实体更常见于潜在的条件，也使个体易患肺癌，6）。

在本文中，我们根据我们在大型已发表的研究中的经验和数据，回顾了在囊性空域旁边出现的肺癌的表现，进化，发病率和组织病理学特征。此外，我们提供了目前对这些病变的潜在发病机制的理解和分析它们的框架的概要，并提出了识别需要进一步监测和/或调查的病变的指导。放射科医师必须注意许多与囊性空域相关的异常可能是良性的，不加选择的监测有可能增加放射科的成像负担和患者人群的辐射负担。

错过和延迟诊断

在国际早期肺癌行动计划中，在基线检查和年度筛查中共鉴定了706种肺癌（来自筛选人群48 037人）（7）。来自这些癌症，Farooqi等（3）确定了26个（3.7％）与肺囊肿相邻的病变。基线处的囊肿大小范围为4 mm至58 mm。在所有26例患者中，基线时存在囊性成分，并且通常具有薄壁外观。半数病例中存在结节性成分。固体肺癌的发展一直以渐进性壁增厚为特征，随后最终在囊壁中或邻近囊壁出现结节。当在基线处存在结节性组分时，壁厚度更大，这被假定为反映侵袭性病变，其迅速发展为囊肿充填，从而形成固体病变。

组织学数据突出了囊性空域性质的变异性。有关囊肿性质的信息可用于26例中的15例：七个囊肿是肺大疱，五个是支气管扩张气道，三个是胸膜炎。因此，

进展性壁增厚或在癌症高风险患者肺部囊性空隙中出现结节应视为可疑病变，需要进一步监测或调查以排除早期肺癌。

在NELSON（荷兰-Leuvens Longkanker放映Onderzoek [荷兰比利时肺癌筛查试验]）肺癌筛查试验中，与囊性病变相关的癌症再次识别为错过癌症（的原因8，9）。在该研究中，7155名患者接受了肺癌筛查，检测到248名癌症。这些恶性肿瘤中的61种首先被诊断为间隔或筛选后的癌。这意味着它们在基线成像或筛选轮次中未首先被检测到。相反，它们在计划的筛选检查之间或之后，在筛选方案完成之后被检测到。在对这些病例的回顾性分析中，61种癌症中的22种被确定为放射学异常，在先前的筛查或基线检查中未检测到或被误解。其中五种癌症的特征是大泡中的局灶壁增厚。3个病灶壁均匀增厚，2个局灶性结节增厚。另一个病例是由于根尖瘢痕形成的睑结节。我们的经验中的类似示例显示在图1。

在他们的胸外科，郭等人（10）在5。5年的时间内从3268例手术切除病例中确定了15例“肺癌呈现为囊肿”。因此，0.46％的可手术肺癌表现为囊肿。该组基于壁厚小于4mm将囊肿与腔体区分开。他们还在同一时期切除了306个良性囊肿，表明肺囊性病变的恶性率为4.7％（321个囊肿中有15个癌症）。这些数据对与囊性空域相关的癌症患病率提供了有限的见解，这在其他研究中是无法获得的。

癌症的分类

Maki等人（11）在确定与大疱性肺病特异性相关的小癌症是导致诊断错过或延迟的原因后，于2006年设计了一种基于形态学的分类系统。基于该系统及其自身的额外发现，Mascalchi等（4）修改了Maki等人的分类，开发了一种新的系统，用于对与囊性空域相关的所有肺癌进行分类，而不仅仅是与大疱性疾病相关的肺癌（图2））。他们回顾性地在5年期间确定了他们所在机构的24例肺癌诊断。在这24例病例中，一个纯粹的囊性空气空间在肺癌形成之前。在得到的分类系统中，描述了四种形态类型的周围癌：I型是邻接肺囊肿外部的结节。II型是由囊壁产生并伸入囊性空间的结节。III型是囊壁增厚的。IV型，是Maki等人设计的分类系统的补充（11），是多囊性病变，包含软组织衰减区域。在该研究中包括的24个病例中，在初始检测时表示的每种形态类型的数量有广泛的分布，分别有5种，4种，8种和7种I型，II型，III型和IV型癌症见过（4）。

在最近的一项回顾性研究中，Fintelmann等（5）从他们所在机构诊断出的2954例原发性肺癌中鉴定并评估了30种肺癌。在这30例中，囊肿在癌症中或癌症附近，在某些时候导致组织学诊断。在20％的病例中，囊性空域在首次发现时是多房性的。在第一次可视化时，25％的剩余囊性空间在单一空间中发展为在观察过程中具有多目的外观。最初的多房性病变没有进化为具有单眼形态。

可能难以将III型病变与腔区分开，尤其是如果壁增厚变为圆周的话。III型病变与腔体的区别在于它们从先前存在的薄壁囊性空间发展，而腔体则由固体病变或实质空域异常形成。由于这种区别，如果以前的成像数据无法显示薄壁异常而非固体病变或空域异常的明确进展，则Mascalchi等人的研究和分类（4）中排除了厚壁异常。

由于这些提议的分类系统都没有提供预后信息，因此尚未证实其价值。然而，根据我们的经验，这些分类可用于分层代表恶性肿瘤的周期性异常的风险。I型和IV型囊性空域相关癌症更可能被误分类为良性病变，而II型和III型具有更广泛的鉴别诊断，包括感染和炎症。没有先前的成像数据，III型病变可能难以与腔区分。

CT形态学与进化

在囊性空域相关恶性肿瘤的连续CT中获得的数据提供了关于这些早期病变的生长模式的见解。在建立分类系统后，Mascalchi等（4）开始确定病变中疾病进展的模式。随着囊性空域相关病变的进展，类型之间经常发生转变。例如，结节可能从均匀的囊壁增厚中出现，或者在先前更集中的I型或II型病变中可能发生壁增厚。固体结节的大小增加，通常导致囊性空间的大小减小。Mascalchi等人研究的24种癌症中有6种（4）与固体元素一起显示进行性囊肿扩大。

在Fintelmann等人的研究（5）中，30个评估的癌症中有6个首先被确定为非囊性病变，7个首先被确定为纯薄壁囊肿。剩余的病变首先可见为厚壁囊肿（n = 4）或薄壁囊肿内部或邻近的结节（n = 13）。在这项回顾性研究的所有病变的观察期内，30例评估病例中20例（67％）由于壁增厚，壁结节衰减增加，定位数增加，或一个坚固的质量取代了空域。

根据我们的经验，尽管囊性空域相关病变经历形态学变化和进展，但它们可能被遗漏或误解，并且通常不能长时间检测到（图3）。

在实践中，囊肿或周围结节的形态特征的改变应引起对癌症的怀疑。

发病

自20世纪40年代以来，已报道与囊性空气相关的肺癌（11）。那时，这种疾病的优势与先天性肺部异常有关，例如先天性肺气道畸形。最近，在先天性囊性畸形引起粘液腺癌的风险肯定已经证明，甚至在年轻患者（12，13）。Lantuejoul等人（13）确定I型先天性肺气道畸形中粘液细胞的增殖与肺粘液腺癌的突变具有相同的特征。从大疱性肺气肿疾病引起的肺癌也有一些零星病例报告的主题，以及研究，其结果表明，“穷细胞分化和加速增殖活性”从气肿性肺大泡（引起肺癌的14 - 16）。

根据我们的经验和最近的放射学文献中的大多数病例的发现强调，这些经常错过的结节来自获得性囊性空气，例如肺气肿性肺大疱，而不是来自先天性囊性空间。然而，获得的空域的一些致病因素可能是从先天性病例中翻译出来的。在某些情况下，通过组织学证实的非先天性囊性空间的筛查试验，在壁增厚或实性结节出现之前，囊肿已存在至少6年。这种进展与先天性囊肿病例中描述的过程相似。但是，在大多数筛查案例中， 发展为非粘液性周围腺癌（3）。

在Farooqi等人的研究（3）中，15例组织学证实的囊肿中没有一例是先天性或弥漫性囊性肺病的一部分，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症或Birt-Hogg-Dubé综合征。相反，这些病变代表肺气肿性肺大疱，扩张气道和胸膜炎。在Mascalchi等人的研究中未进行组织学囊肿分析（4）; 然而，在该研究的24例病例中，肺癌形成前的囊性空间模式是一致的。

30例患者中有21例的组织学囊肿数据可在Fintelmann等（5）研究中获得。这21例中有8例（38％）涉及小气道扩张伴瘢痕组织的“止回阀”机制; 6例（29％）病例，腺癌的鳞状细胞增生对肺气肿的破坏性病变; 四例（19％）病例，肿瘤的囊肿; 三例（14％）病例，腺癌沿预先存在的大泡壁生长（5）。

在许多情况下，与囊性空间相关的肺癌似乎是由先前存在的囊肿引起的。然而，有另外的证据表明，一些可见的囊肿是由早期不可见的微观肿瘤细胞生长诱导的，其后来变得可见的肉眼可见的软组织成分。我们小组很少看到第二种进化模式。更常见的是，肿瘤表现后囊性成分的大小或数量增加，然后持续存在或被生长的病变包裹。这种肿瘤发病机制的推定机制是微观癌症形成导致外周气道的止回阀效应，导致肺囊肿形成（3））（图4）。在Mascalchi等（4）和Farooqi等（3）研究中，四分之一的患者中固体成分增长，以及Fintelmann等人研究中超过一半的患者，这一理论得到了大小增加的囊肿的支持。（5）。

在监测下，许多这些未经治疗的病变的自然进化 - 最终成为实体肿瘤，没有先前囊性成分的证据 - 可能表明以低血压病变开始的肺癌数量被低估（图5）。

囊性和全周性肺癌主要是非小细胞腺癌类型。多囊性（IV型）病变尤其如此，这些病变是以鳞癌为主的腺癌，微创腺癌和腺癌原位病变的公认表现（17）。然而，少数其他细胞类型，主要是鳞状细胞也类癌-一贯地在相对较近的情况下，一系列的可见（3 - 5，10）（表）。值得注意的是，结节进展模式似乎不随组织学类型而变化，尽管病例总数仍然有限。在纤维化间质性肺病的情况下，Oh等（18）发现肺癌的易感性发生在纤维化囊肿和正常肺组织之间的交界处，以及特发性间质性肺炎患者的纤维囊肿中。有人提出，由于非典型或发育异常的上皮变化，纤维化使个体易患恶性肿瘤。

**四种研究报道了周围癌的细胞类型**

注意 - 腺癌是周围癌的主要细胞类型。然而，这些癌症也可以是鳞状细胞类型或其他细胞类型，例如非典型类癌和低分化癌。

*数据是具有给定恶性肿瘤的患者的数量。括号中的数字是患者的百分比。

在由于已存在的实质异常引起的肺癌的情况下，瘢痕癌的概念值得关注。疤痕癌是一个有争议的话题，在过去的几十年中已经不那么频繁地讨论了。腺癌易患肺部瘢痕的历史理论归因于与瘢痕和愈合过程相关的局部炎症。然而，由于肿瘤本身诱导局部胶原沉积的证据，这一概念受到了挑战。因此，瘢痕形成和癌症诱导之间的因果关系仍不清楚（19）。

多灶性或同步性lepidic占主导地位的腺癌，微创性腺癌或原位腺癌的现象已得到公认，并且对于可能需要考虑肺部组织的多部位肺叶或子叶切除的外科医生提出了管理挑战。根据我们的经验，与囊性空间相关的病变（通常代表腺癌）通常也可能是同步或异时病变，被认为是第二原发癌而不是转移（图6）。

囊性空域相关癌症的模仿

放射科医生面临的最大挑战之一是患有大疱性肺病或其他囊性空间病因的患者往往感染和癌症的风险增加，因此，其潜在的肺部疾病可导致这两种疾病的非典型表现。横截面成像的实体。急性感染或炎症可导致大泡壁增厚和不规则的囊肿或空洞，并且真菌感染可导致结节壁增厚或以肿瘤形式形成大的邻接肿块（图7）。

许多临床和放射学研究结果可以帮助分层风险。具有急性感染体征和症状以及气道或实质性炎症和多灶性周围性病变的放射学特征的患者可被认为具有较低的癌症风险。当先前获得的图像是可用的，结果的快速进展还可以指示病变的感染或炎症的原因（图8，9）。

在吸烟者中，以隔膜肺气肿形式存在的囊性空间集中在肺部顶端，其中顶端瘢痕和胸膜外脂肪增生可以模拟明显的周围性增厚。仔细检查肺部和软组织窗口设置可以揭示胸膜外空间的脂肪衰减，这是肺窗明显肺泡壁增厚的原因（图10）。

The lung is a common site for metastases from other primary cancers. These metastases can occur adjacent to preexisting cysts and may closely reflect the patterns of progression of primary pericystic lung cancers, as described earlier. Compared with primary cancers, metastases tend to be associated with faster growth rates, and the presence of a separate known primary cancer or other metastases alters the differential diagnosis (Fig 11). Furthermore, treatment of metastatic disease with chemotherapeutic or antiangiogenic agents can cause cavitation, which also can lead to the appearance of thick-walled cysts. Knowledge of the patient’s clinical history, combined with the likelihood of multiple lesions that typically would be expected to demonstrate a synchronous treatment response, is key to delineating lesions caused by chemotherapeutic or antiangiogenic treatment of metastases (Fig 12).

周围结节的原因包括淀粉样变性，特别是当它与淋巴样间质性肺炎相关时; 血管炎如肉芽肿性多血管炎（以前的韦格纳肉芽肿病）; 和较不常见的感染，如诺卡氏菌引起的感染。

在确定对周围性病变的适当随访或研究时，患者的临床背景非常重要。急性感染的体征和症状，放射性异常的快速发作（假设以前的成像数据的可用性）和多灶性病变的组合指出这些病变的良性原因。

弥漫性肺病

患有弥漫性肺疾病，如肺气肿和纤维化间质性肺疾病，是发生肺癌的风险增加，而不管他们吸烟（频率20，21）。风险增加的原因仍然有些不清楚，但肺部的慢性炎症过程可能是一个因素。

解释患有弥漫性疾病（即肺气肿或纤维化）的患者的周期性变化，与其他正常肺实质中的孤立性周围病变相反，尤其具有挑战性。CT图像上肺实质的复杂外观，以及并发急性感染或炎症状况的易感性表明，具有明显的壁增厚和/或结节的囊肿并非罕见的发现。在纤维化间质性肺病中与囊肿相邻的固体致密灶也可能是由于纤维化的局灶区域。

患有弥漫性肺病的患者经常在肺癌筛查人群中遇到，或者他们可能会接受连续检查以监测肺部疾病或确定局灶性异常。Mascalchi等（4）发现24例肺癌患者中有17例也患有肺气肿，其中17例患者合并肺纤维化和肺气肿。Farooqi等（3）发现26例肺周围癌患者中有11例也患有肺气肿。

评估肺实质弥漫性纤维化中的肺结节或癌症尤其复杂。Oh等（18）在间质性肺纤维化的背景下鉴定了63名患有早期T1期癌症的患者。他们发现对下叶的偏好，并且癌症与弥漫性间质纤维化密切相关：超过50％的肿瘤发生在纤维化囊肿和未受影响的肺组织之间的界面。31％的癌症位于纤维化区域的中心位置（18）。因此，

正常和纤维化肺实质界面囊肿壁增厚和/或结节性应引起对恶性肿瘤的怀疑

（图13）。与囊肿有关的更多肺癌可能与目前所认识的相关，因为它们在纤维化囊性肺中的位置的重要性可能被忽视，与肺癌在孤立性囊性病变中的重要性相比较。患者无弥漫性肺病。

鉴于肺纤维化患者患肺癌的风险增加，可以认为，对于间质性疾病的监测，最好进行体积CT而不是间隙不连续的薄切片CT，在这种情况下可能无法看到新出现的结节。在我们的机构中，非连续的薄切片CT被保留用于监测年轻（<40岁）患者的肺部疾病，其中最小化辐射剂量是一个重要问题，并且偶然发现恶性肿瘤是罕见的。使用现代扫描仪，肺部的体积CT可以是相对低剂量的检查。此外，

临床实施和效果

许多证据为基础的准则，如Fleischner学会标准旨在合理化和减少监视的频率（22，23）。在肺癌筛查试验中，标准化的病变分类系统，如肺部报告和数据系统（Lung-RADS）（24）用于确定适当的管理。目前，尚不清楚与囊性空域相关的病变属于哪一种系统。特征性地，准确地和可再现地测量并且基于尺寸的标准分配给圆周增厚可能是具有挑战性的。对于具有平滑的薄囊壁的病变，我们将管理基于疾病的实体部分的最大尺寸，而不包括薄的囊性成分，因为在病理学上，囊性成分通常不代表癌症，除非它是增厚的。对于具有增厚的囊壁的病变，测量整个囊性和固体组分。

确定使用哪种CT方案很重要，因为这些小的复杂病变的细微变化可能无法在低剂量随访结节检查中得到很好的表征，并且通常薄切片标准剂量采集可能是合适的。但是，这应该根据具体情况来决定。我们认为，对这些病变进行全容量胸腔监测是谨慎的。这些病变中的许多病变见于先前患有肺癌的患者，并且它们通常与其他类似病变相关。Fintelmann等人（5）发现30名患者中有7名在肺部其他部位有另一个囊性病变，这7个囊肿中有4个后来被证实代表同步性肺癌。另外6名患者持续存在多灶性玻璃体混浊（5）。

在许多筛查研究中，突出了与囊性空间相关的遗漏癌症患者队列的研究结果。然而，缺乏关于最终诊断为恶性的这些病变百分比的数据，这种缺乏应该促进前瞻性研究试验。郭等人（10提供最小的洞察力，其中4.7％的切除的囊性病变反映了他们研究中的癌症。然而，这个百分比不能外推到成像时发现的病变。此外，这些数据仅限于生理上能够进行手术切除并且反映异常大的良性囊肿切除率的患者。作者证明这些切除是合理的，因为它们可以减少感染，出血和胸膜腔破裂等并发症的风险（10）。

在有关该主题的更多数据之前，当遇到小的周期性增厚或结节性区域时，监测的阈值较低是合理的。然而，任何病变的不加区分的随访都会产生诸如医疗保健资源紧张和患者焦虑和辐射剂量增加等后果。

正电子发射断层扫描（PET）结合CT（PET / CT）在肺癌的研究和分期中具有重要作用。然而，使用PET / CT来表征小的或亚固体病变（包括与囊性空间相关的病变）中的代谢活动，具有许多缺点。小于1cm的病变通常太小而无法解决，并且囊性空间 - 特别是多囊性IV型 - 可能降低代谢活性细胞的总密度。与囊性空间相关的大多数癌症属于腺癌类型。包括鳞癌为主的腺癌，微创腺癌和原位腺癌在内的亚组织腺癌谱，25，26）。

所有肺癌普遍存在的其他问题包括由于肿瘤相对于移动结构（例如心脏和膈肌）的位置而导致的配准错误。对于弥漫性肺病患者，这可能更具挑战性。

在小的周围病变中摄取氟18氟脱氧葡萄糖（ FDG）可能难以测量，并且负PET结果不能可靠地排除恶性肿瘤。

在Mascalchi等人的研究中，24例全周性肺癌中有7例PET吸收轻微或不存在（4），所有这7种癌症均为组织学证实的腺癌。在Fintelmann等人的研究（5）中可获得FDG PET / CT数据的情况下，当固体成分大于8mm时，发现病变为FDG（图14）。

尽管与囊性空间相关的肺癌有延迟诊断的风险，但没有证据表明这一肺癌亚组的结果更差。早期大疱性肺气肿肺癌的研究结果（16）表明，尽管这些恶性肿瘤的病理特征明显更具侵袭性，但总体预后与肺癌无肺大疱患者的预后并无显着差异。然而，需要筛选研究和前瞻性评估的其他结果数据来验证这种临床印象。

根据我们的经验，具有壁增厚的囊状空间和/或任何衰减的相关结节需要监视和调查。对于可能与感染相关的发现，后续成像通常就足够了。对于更多可疑或持续性病变，除非存在相当大（> 10mm）的固体成分，否则FDG PET阴性结果不一定令人放心。对于许多这些病变，最终将需要固体或亚固体元件的经皮针穿刺活检，只要这些组件足够大且易于接近。应在多学科层面考虑持续，生长或表现形态变化的病变的影像学和介入治疗，

Conclusion

The prevalence of lung cancers arising in association with cystic airspaces is still unknown, and the risk of cysts developing into lung cancer is unquantified. However, owing to the growing numbers of patients undergoing lung cancer screening or serial CT for surveillance of other conditions, these cancers are an increasingly recognized phenomenon. Furthermore, they have been identified as a cause of missed or delayed cancer diagnoses in screening trials and radiologists’ daily practice.

与囊性空域相关的肺癌仍然知之甚少; 用于描述这些病变的不同命名法强调了这一事实。分类系统可以帮助决策，但它们不提供预后信息，因为评估的案例数量太少。

新出现的一组研究数据和不断发展的病理学理论应促使放射学界对这些病变进行前瞻性评估，以确定绝对风险并建立标准化管理。未来的正式管理指南应基于对筛选患者的大型数据集的审查，这些数据集可以进行回顾性评估，或者是前瞻性研究。