抽象恶性血液病患者可能会出现各种急性肺部并发症，因为它们由于全身性疾病或化疗或造血干细胞移植而处于免疫功能低下状态。肺部并发症也可能来自其他治疗方案，或者来自恶性疾病过程中的直接肺部受累。血液系统恶性肿瘤患者肺部混浊的鉴别诊断范围广泛，包括感染性和非感染性原因。肺出血，水肿，白细胞停滞和肺炎是众所周知的常见急性肺部并发症。由于血液系统恶性肿瘤的治疗方案越来越复杂，现在越来越常见并发症的发生频率越来越高，其中可能包括临床试验或最近上市的各种药物。这些曾经不常见的急性肺部并发症包括视黄酸综合征，酪氨酸激酶抑制剂引起的肺部并发症，植入综合征和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。通常很难区分这些实体。然而，临床背景和放射成像结果可能为解释血液系统恶性肿瘤患者肺部异常不正常的影像学表现提供线索。肺出血的特征在于突然出现症状和肺部影像学异常的快速进展，并且通常发生在凝血受损或易于出血的患者中。当观察到静水性肺水肿的典型发现时，应考虑肺水肿。高白细胞增多症患者出现肺白细胞停滞，导致咳嗽，发烧和呼吸困难等症状。根据患者免疫抑制的程度和持续时间，可能会出现各种类型的肺炎。视黄酸综合征，酪氨酸激酶抑制剂引起的肺部并发症和植入综合征在特定治疗后发生，因此包括近期或当前治疗在内的详细病史可能有助于诊断。准确区分这些实体可以进行适当的管理，从而降低发病率和死亡率。根据患者免疫抑制的程度和持续时间，可能会出现各种类型的肺炎。视黄酸综合征，酪氨酸激酶抑制剂引起的肺部并发症和植入综合征在特定治疗后发生，因此包括近期或当前治疗在内的详细病史可能有助于诊断。准确区分这些实体可以进行适当的管理，从而降低发病率和死亡率。根据患者免疫抑制的程度和持续时间，可能会出现各种类型的肺炎。视黄酸综合征，酪氨酸激酶抑制剂引起的肺部并发症和植入综合征在特定治疗后发生，因此包括近期或当前治疗在内的详细病史可能有助于诊断。准确区分这些实体可以进行适当的管理，从而降低发病率和死亡率。 ©RSNA, 2014 SA-CME LEARNING OBJECTIVESAfter completing this journal-based SA-CME activity, participants will be able to:
IntroductionHematologic malignancies are a heterogeneous group of diseases including myeloid neoplasms, lymphoid neoplasms (leukemia and lymphoma), lymphoproliferative disorders, and plasma cell disorders. Leukemia is a cancer of the blood cells that arises in bone marrow. It may be characterized as acute or chronic, depending on the maturity of the cells of origin and the disease course if untreated. Lymphoma arises in the lymphatic organs (ie, lymph nodes, spleen) and lymphatic ducts. Multiple myeloma, the most well-known plasma cell disorder, represents a malignant proliferation of plasma cells derived from a single clone. Despite differences between specific therapeutic processes, the general concept underlying the treatment of hematologic malignancies is similar. Treatment is generally based on chemotherapeutic agents that are designed to kill the malignant cells. When indicated (eg, for patients at high risk for recurrence), hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) may be performed. In this process, the patient receives high-dose chemotherapy or total body irradiation to kill malignant cells—treatment that inevitably also kills the patient’s own stem cells. Hematopoietic progenitor cells collected from a compatible healthy donor are then infused intravenously to reestablish bone marrow function, and a regimen of posttransplant immunosuppressive therapy follows (1). Stem cell transplants are categorized according to the donor source as syngeneic, allogeneic, or autologous. Syngeneic stem cells are from a genetically identical donor, such as an identical twin; allogeneic stem cells are from a donor of the same species; and autologous stem cells are the patient’s own. Stem cells can be collected from the donor bone marrow, peripheral blood, and cord blood. Whether patients with a hematologic malignancy undergo HSCT or not, they are at risk for various acute pulmonary complications associated with the malignant disease. Leukemic patients are often in serious condition; pulmonary complications of leukemia frequently occur and may be life-threatening (2). The differential diagnosis of pulmonary opacities in these patients is broad and includes both infectious and noninfectious diseases. In addition, the underlying disease, current immunosuppressive therapy, the duration of immunosuppression, and the nature of previous therapies may affect pulmonary complications. Pulmonary hemorrhage, edema, leukostasis, and pneumonia are well-known and common complications of hematologic malignancies. However, complications that were once uncommon are being encountered with increasing frequency because current treatments for hematologic malignancies are complex and may include drugs that were only recently introduced. The less common complications of hematologic malignancies include retinoic acid syndrome, tyrosine kinase inhibitor–induced pulmonary complications, engraftment syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) (Table 1).
Note.—AML = acute myeloid leukemia, ATRA = all-trans–retinoic acid, BAL = bronchoalveolar lavage. The article describes both the more and the less common acute pulmonary complications encountered in patients with hematologic malignancies. Although it is often difficult to differentiate between these complications, several that are associated either with the course of malignant disease or with its treatment are recognizable on the basis of characteristic radiologic imaging features, and when such features are well correlated with the clinical history and findings, they can help improve the accuracy of diagnosis. Common ComplicationsPulmonary HemorrhagePulmonary hemorrhage in patients with a hematologic malignancy is usually associated with thrombocytopenia, infectious disease, and HSCT. It is the most common noninfectious pulmonary complication of acute leukemia (3). Diffuse alveolar hemorrhage is observed in approximately 20% of patients who have undergone HSCT and usually occurs within the first few weeks after transplantation (4). 临床上，患者突然出现进行性呼吸困难，非生产性咳嗽，发烧和缺氧。咯血是罕见的，尽管成像异常的快速进展（5）临床症状可能是轻微的，这是非特异性的并且最初包括在肺周和肺下区的轻度间质或肺泡不透明。特征性地，射线照相变化迅速进展以扩散磨玻璃混浊和斑片状固结（5）。最常见的CT发现是广泛的磨玻璃混浊和巩固，并且经常注意到网状或疯狂铺路的外观（6）（图1））。肺出血的诊断通常基于在没有感染迹象的情况下在BAL获得的液体样品中血液含量异常增加（含铁血红素含量大于20％的巨噬细胞）的发现（7）。   肺水肿在血液病患者中通过静脉输注施用化学治疗剂或其他药物期间肺水肿是常见的。它也经常被视为骨髓移植的早期并发症，通常在移植后的最初几周内。肺水肿的病因是多因素的，包括来自大量输注的静水压增加，多次输血，肠外营养，肺血管通透性增加，化疗的心脏毒性作用和肾功能损害（7）。 胸部X线摄影显示静水性肺水肿的典型发现，包括心脏扩大，向上叶的血流重定向（流动的“头部化”），间质标记增加，血管蒂增宽，Kerley B线和支气管周围增厚。在严重的情况下，也可以看到肺门周围阴影，胸腔积液，磨玻璃混浊和空域巩固（8）。 特征性CT表现与放射学检查结果相似，包括增加到上叶的血流量，磨玻璃影和巩固，后者主要分布在小叶间或支气管周围区域，小叶间隔增厚（4）（图2）。肺水肿和肺部感染之间的区别对于正确治疗很重要。   肺白细胞停滞白细胞增多症是白细胞增多症的一种常见且危险的并发症，对于患有初始白细胞增多症的患者（即，每微升白细胞计数超过100,000），尤其是具有AML的髓单核细胞亚型（即，M4型）的白血病。白细胞抑制的特征在于小血管中的白血病细胞的累积，尤其是肺，心脏，脑和睾丸中的白血病细胞。在一份报告中，白血病肺部浸润是未接受HSCT的患者中第二常见的肺部并发症（2）。肺白细胞停滞通常难以诊断，因为其非特异性症状包括咳嗽，发烧和呼吸困难。因此，进行肺活检或BAL用于诊断。Leukostasis可以用白细胞去除术进行快速细胞减少治疗（9）。 肺白细胞停滞患者的胸片检查结果可能包括不同程度的间质或肺泡混浊; 然而，即使存在严重的呼吸衰竭，肺的放射照相外观也可能是正常的（10）。支气管血管束的增厚和周围肺动脉的突出是频繁的CT征象，其与肺动脉，支气管和细支气管周围的白血病细胞浸润的组织病理学发现相关。另一个常见的CT发现是由肺泡间隙和隔膜中的白血病细胞浸润引起的非球面和非节段性磨玻璃混浊，伴有弥漫性肺泡损伤的出血和水肿（11）（图3）。   虽然白细胞停滞的放射学检查结果是非特异性的，并且必须排除急性过程如肺水肿和感染，但当CT显示白血病和白细胞增多症患者的间质增厚时，应考虑肺白血病浸润的存在。 肺部感染肺部感染是血液系统恶性肿瘤患者中最常见的并发症和死亡的主要原因（表2）。该患者组的肺部感染往往发生在化疗后或HSCT后不久的中性粒细胞减少期。这种感染的临床管理是复杂的，因为任何微生物可以影响在任何时候病人在血液病的过程中，这主要取决于免疫抑制（净态12 - 14）。血液系统恶性肿瘤患者的免疫抑制机制与呼吸道感染谱相关（表3）。
注意。-CMV =巨细胞病毒。 * CT的使用有助于早期发现有症状的患者的肺炎，而无明显的影像学异常。
细菌感染 -中性粒细胞减少症是细菌感染的主要诱发因素，严重免疫功能低下的患者有医院感染细菌的风险。最常见的病原体是假单胞菌 ; 其他生物包括诺卡氏菌，军团菌，流感嗜血杆菌和肠杆菌（ 13）。无论是否接受过HSCT，血液系统恶性肿瘤患者都会经常发生细菌感染（图4）（ 2））。标准胸部X线摄影可用作有呼吸系统症状的免疫功能低下患者的筛查试验，但CT可以更早发现肺炎。为了确定肺炎的原因，常规进行血培养; 但是，结果可能是有限的价值。同样，痰液分析通常产量低，结果难以解释。因此，用于诊断肺部感染原因的标准测试是用支气管镜检查取样的BAL液的显微镜检查。该测试具有微创，相对安全和可重复的特点，通常可以快速诊断（15）。  细菌性肺炎的放射学影像学表现是非特异性的。平片通常显示空气间隙巩固，但由于常规使用广谱抗生素，肺部外观可能正常。最常见的CT发现是节段性或肺叶实变。也可以观察到小气道堵塞和分枝小叶中心结节（树芽状外观）（13）。 真菌感染 -真菌感染是化疗或HSCT后中性粒细胞减少患者肺炎的常见原因，最常见的真菌病原体是曲霉菌（ Aspergillus）（ 16）。虽然曲霉菌感染通常发生在HSCT后30天内的中性粒细胞减少期，但移植受者可能在整个免疫抑制期间存在侵袭性曲霉病的危险，并且移植物抗宿主病和皮质类固醇使用是晚发的危险因素。侵袭性曲霉菌病。曲霉半乳甘露聚糖抗原检测提高了侵袭性肺曲霉病的诊断率。 在放射学成像的基础上，侵袭性曲霉病的特征是血管侵袭性或气道侵入性。血管侵袭性模式最常见于中性粒细胞减少患者。血管侵袭性曲霉菌病的特征性CT特征是由外周磨玻璃衰减（晕征）包围的结节。该CT特征对应于中心巩固区域的病理学发现，该区域代表由于血栓形成导致的出血性梗塞周围区域的真菌感染（图5）。还可以看到代表出血性梗塞的节段性或亚段胸膜为基础的巩固区域。空洞或空气新月形成，一个暗示侵袭性肺曲霉病的典型发现，发生在感染的晚期（康复期）（17）。  大约30％的病例发生气道侵袭性曲霉菌病，其中基底膜的致病微生物穿透气道。这种病理学发现对应于CT异常，范围从直径小于0.5cm的小叶中心结节到直径大至5cm的巩固区域，具有支气管周围或细支气管周围分布（18）。极少数情况下，急性气管支气管炎是由气道侵袭性曲霉菌病引起的（图6）。 念珠菌病在胸片和CT中产生多个局灶性巩固，空洞和肺结节（13）。 尽管毛霉菌病在CT上与侵袭性曲霉病无法区分（2），但在毛霉菌病中比在侵袭性肺曲霉病中更常见反转晕征。反转的晕征由圆形或卵圆形的磨砂玻璃区域组成，周围是新月形或完整的巩固环，代表梗塞的肺组织; 在病理分析中，外周晕中出现的出血量大于病灶中心出血量（19）。P jiroveci是细胞免疫功能受损患者真菌性肺炎的另一个重要原因。对于接受过HSCT的患者，在中性粒细胞计数恢复正常之前，P jiroveci诱发的肺炎通常发生在移植后30到100天之间。P jiroveci以前是造血干细胞移植受者感染的常见原因，但由于常规预防性使用甲氧苄啶联合磺胺甲恶唑，这种感染现在发生的频率较低。由于严重的骨髓抑制或其他原因不能耐受这种预防性治疗的患者比其他患者更容易感染（2）。在大多数P jiroveci患者中 -在胸部X线片上可以观察到诱发性肺炎，弥漫性肺泡或间质混浊（20）。 P jiroveci诱发肺炎的典型CT发现是广泛的肺门周围玻璃体混浊，具有马赛克图案，反映了感染肺组织区域与正常肺实质区域的散布。该发现与弥漫性肺泡损伤在病理学上相关（图7）。有时，小叶间隔线与磨玻璃混浊重叠，产生一种被称为疯狂铺路的外观（21）。其他非典型和可变的放射照相模式，包括肺结节，肿块，肺叶实变，支气管扩张和细支气管炎，也有报道（22）。 在一项比较人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的P jiroveci诱导肺炎相对于其他免疫功能低下患者（主要是血液系统恶性肿瘤患者）的肺部发现的研究中，非HIV患者的磨玻璃混浊程度通常更高感染组比HIV感染组，而HIV感染组的肺囊肿发病率高于非HIV感染组。这些不同的放射成像模式可以通过对患有和不患有艾滋病的免疫功能低下患者的P jiroveci诱导的肺炎的不同免疫反应来解释（23）。病毒性肺炎 - 病毒来源的肺部感染也与血液系统恶性肿瘤患者的高发病率和死亡率相关。尽管CMV感染是这些患者中病毒性肺炎的最常见原因，但其他呼吸道病毒（鼻病毒，腺病毒，流感病毒，副流感病毒，呼吸道合胞病毒，间质肺病毒）也已经用最近开发的基于分子的诊断工具进行鉴定。由这些不同病原体引起的肺部感染的影像学和CT表现相似（ 24）。 CMV相关性肺炎是经历HSCT的患者中最常见的病毒性肺炎类型，通常在移植后31-100天内发生。最常见的影像学检查结果是双侧分布的实质混浊和无数结节（16）。CMV相关性肺炎与各种CT异常有关，包括磨玻璃样混浊，不明确的小小叶中心结节，空气巩固区域，网状混浊和大结节。磨砂混凝土和空域巩固区域可能是多灶性的，实质异常多为双侧（25）（图8）。 呼吸道合胞病毒是血液系统恶性肿瘤患者中危及生命的肺炎的另一个可能原因。与CMV相关的肺炎一样，这种并发症通常发生在HSCT后100天内。存在这种并发症的常见CT表现包括小小叶中心结节的不对称双侧分布，多灶性磨玻璃混浊和空域巩固（26）（图9）。 流感病毒是下呼吸道感染的常见原因。甲型流感病毒性肺炎的影像学表现为结节性混浊的双侧或单侧区域。CT发现包括磨玻璃样混浊，斑片状巩固，小叶中心结节和树芽状外观（图10）; 然而，这些发现对于诊断是非特异性的（27）。 罕见的并发症维甲酸综合征ATRA或维甲酸有助于急性早幼粒细胞白血病母细胞分化为成熟粒细胞，并且是急性早幼粒细胞白血病（法美 - 英国分类系统中的AML亚型M3）的公认治疗剂（28）。 尽管ATRA治疗通常耐受良好，但一些患者会出现称为视黄酸综合征的主要并发症。据报道，接受ATRA治疗的患者中维甲酸综合征的患病率为2％~27％。该综合征的发作特征性地发生在治疗开始后约10天（范围，2-21天）。通常的表现包括呼吸困难，原因不明的发热，肺混浊，体重增加，和胸腔积液（29 - 31）。维甲酸综合征的发病机制尚不清楚，但可能的机制是异常高数量的分化白血病细胞，细胞因子分泌水平的变化以及急性早幼粒细胞白血病细胞的粘附特性（30），32）。确定维甲酸综合征的准确诊断是困难的，因为与急性早幼粒细胞白血病的药物治疗相似的毒性作用和并发症。因此，维甲酸综合征的诊断依赖于特定临床特征的存在，包括以下至少三种：发热，体重增加，呼吸窘迫，肺浸润，胸膜或心包积液，低血压和肾衰竭（29） 。 在视黄酸综合征患者中获得的胸部X光片和CT图像显示肺水肿和/或出血的非特异性发现。可以看到心胸比增加，血管蒂宽度增加，肺血容量增加，支气管周围套管，磨玻璃影，中隔线和胸腔积液，类似于其他原因引起的肺水肿患者的发现。其他可能的发现，包括定义不明确的结节和巩固区域，可能是由于受损的内皮细胞出血（33）（图11）。酪氨酸激酶抑制剂诱导肺部并发症CML是一种克隆性骨髓增生性疾病，由产生费城（Ph）染色体的易位引起的组成型活性BCR-ABL酪氨酸激酶引起。甲磺酸伊马替尼是ABL酪氨酸激酶活性的有效抑制剂，c-Kit，血小板衍生生长因子受体基因和ABL相关基因（即ARG）是患者的标准一线治疗药物。与慢性期CML。它对胃肠道间质瘤患者也有效。达沙替尼和尼罗替尼是最近开发的酪氨酸激酶抑制剂，已被FDA批准用作伊马替尼耐药CML患者的二线治疗药物。 酪氨酸激酶抑制剂治疗可导致各种肺部并发症，包括间质性肺病（ILD），胸腔积液和前毛细血管肺动脉高压。在这些并发症中，ILD最早出现。虽然其发病率尚未确定，但据报道在伊马替尼治疗期间有相当多的ILD或间质性肺炎病例。在日本，大约5500名患者接受了伊马替尼治疗，随后在Ohnishi等人的一项研究中报告了27例ILD（34）。在该研究中，伊马替尼治疗开始与ILD发展之间的中位数间隔为49天（范围10-282天），ILD诊断时伊马替尼的中位日剂量为400 mg（范围， 200-600毫克）。ILD的发生与伊马替尼治疗的剂量或持续时间之间没有明显的相关性（34）。 在患有ILD的患者的胸部X线摄影和CT中观察到各种特征。肺周边和上叶分布的均匀混浊与小面积巩固相结合，模仿了过敏性肺炎的特征。其他研究结果包括斑片状的磨玻璃样混浊，主要沿支气管血管束分布; 胸膜下和支气管周围的巩固区; 不规则的线状或网状混浊; 沿支气管血管束扩散细小的结节性混浊（34）（图12）。 伊马替尼诱导的肺炎的病因机制尚不清楚; 组织学分析可能表明细胞毒性或非细胞毒性起源。在伊马替尼治疗后发生肺炎的一名患者中，经支气管肺活检显示肺泡隔膜破坏，肺泡间隙和间质纤维化混合，伴有嗜酸性粒细胞浸润，提示过敏性肺炎 - 一种非细胞毒性过程（35）。这些研究结果解释了伊马替尼引起的肺炎相对于其他伊马替尼诱导的并发症的早期发作以及停止伊马替尼治疗和开始皮质类固醇治疗后肺炎的改善。在另一项研究中的另一位患者（36），经支气管肺活检显示可能的细胞毒性起源的非特异性间质性肺炎（图12c）。停用伊马替尼治疗并开始皮质类固醇治疗后，非特异性间质性肺炎也有所改善（36）。然而，酪氨酸激酶抑制剂引起的肺炎在一些患者中是不可逆转的（34）。 在一项研究中，9例患者发现胸腔积液，7例（78％）有渗出物，2例（17.5％）患者有渗出物。达沙替尼治疗开始与胸腔积液发作之间的中位间隔为42周（范围4-120周）。在大多数患者中，胸腔积液逐渐发展（38）。经常观察到伴随的心包积液（39）。通常通过剂量中断和/或减少和支持性护理来管理胸腔积液。达沙替尼还可诱发严重的毛细血管前期肺动脉高压。在一项研究中，达沙替尼治疗开始与肺动脉高压诊断之间的中位数延迟为34个月（范围，8-48个月）（40）。在解释怀疑存在肺动脉高压的患者的放射学图像时，放射科医师应警惕这种并发症的可能发生。病情的发病机制尚不清楚。撤消达沙替尼治疗后通常可以观察到改善，但临床和血液动力学恢复仍然不完整（40）。很少，情况甚至进展（图14）。 植入综合症植入综合征的特征在于同种异体或自体HSCT后中性粒细胞减少期间发热，红斑性皮疹和非心源性肺水肿。这些临床表现表明毛细血管通透性增加（41）。 植入综合征的胸部影像学检查结果是非特异性的，可能包括双侧胸腔积液，短暂肺部混浊和间质性肺水肿（43）。在CT图像上，植入综合征通常表现为双侧磨玻璃混浊，肺门或支气管周围区域的空间巩固区域，以及小叶间隔的平滑增厚（44）（图15）。 噬血细胞淋巴组织细胞增多症噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种非恶性免疫调节疾病，其特征在于T淋巴细胞和组织细胞的弥漫性浸润，主要涉及肝脏，脾脏，淋巴结，骨髓和中枢神经系统。原发性或家族性HLH主要是由于遗传介导的免疫缺陷，通常发生在婴儿和幼儿中。继发性或获得性HLH由不同的刺激引发，包括感染性生物，自身免疫性疾病和恶性肿瘤，特别是恶性淋巴瘤和白血病（45）。HLH的典型症状包括长时间发热和肝脾肿大。较不常见的症状是淋巴结肿大，黄疸，皮疹，水肿和神经功能缺损（46）。尽管HLH是同种异体HSCT后罕见的并发症，但由于免疫缺陷和免疫抑制剂用于治疗移植物抗宿主病，它们易受病毒感染的影响，因此移植受者仍然面临HLH的风险（47）。 在HLH患者中发现可变的成像模式。初始胸部X线检查的结果可能正常或显示肺不张，间质混浊，巩固和胸腔积液。在疾病的急性期，可出现肺水肿和空域疾病。胸部CT通常显示空气混浊，偶尔也会出现间质混浊或胸腔积液（48）（图16）。 结论虽然血液系统恶性肿瘤患者的急性肺部并发症有多种原因，并且大多数是非特异性放射学检查结果，但是对这种并发症的常见和罕见可能原因的认识，以及对临床环境和放射影像学检查结果的考虑，可能有助于准确对这些并发症进行分化和妥善处理，从而降低发病率和死亡率。 在2012年RSNA年会上获得教育展览的优异奖证书。 对于这种基于期刊的SA-CME活动，作者，编辑和审稿人都没有披露相关关系。 文章历史收稿日期：2013年6月26日要求修订：2013年7月19日 修订：2013年10月24日 接受日期：2014年2月7日 在线发布：2014年10月13日 印刷版：2014年10月 |
|
|
