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眼瞅着气温一天天升上去，又到了“今天不减肥，明天徒伤悲”的季节。 热量限制、间歇性禁食，不仅可以减肥，还可以调节体内代谢，帮助细胞“排毒”，延长小鼠寿命……好处数不胜数。 至于二甲双胍，就更不用赘述了，奇点糕歌颂二甲双胍的文章连起来可绕地球一圈（雾） 这两者强强联合，又会发生什么呢？ 欧洲肿瘤研究所的学者们发现，二甲双胍和禁食可以协同作用，抑制小鼠肿瘤的生长。通过进一步研究发现，二甲双胍和禁食通过 PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制肿瘤生长。研究发表在Cancer Cell上[1]。 其实，热量限制的抗癌作用，也不是什么新鲜事了。能量供应不足的情况下，机体新陈代谢等都会降低，肿瘤发生也随之降低了，还可以增加化疗的效果[2,3]。 但是，科学家们很快就发现，一直饿着也不是个事，在临床应用过程中，因为热量限制，癌症患者体重减轻，出现疲劳、恶心、伤口愈合迟缓、免疫功能受损等症状[4]，这让情况又重新变得复杂起来。（所以！不要觉得自己饿肚子就能饿死肿瘤了！没有那么简单！！！） 一直饿着不行，间歇性挨饿可以吗？根据之前的研究结果，严格限制进食的间歇性禁食，可以保护患者免受化疗的毒副作用，且不会因为过度热量限制而导致体重减轻[5]。间歇性禁食，可能是优化抗癌效果的一位忠臣良将。 二甲双胍也是抗癌道路上新添的一员猛将。它具有良好的安全性，科学家们正在探索它作为癌症辅助治疗和与其他治疗联合使用的潜力。 在这一次的研究中，研究人员将间歇性禁食和二甲双胍相结合，验证了它们联合使用对肿瘤的治疗潜力，并探讨了其中的机制。 参与实验的小鼠接种了人结肠癌细胞，分为五组，其中2组可以随意进食，另外3组以24小时为周期间歇性禁食。正常喂养和禁食小鼠分别接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗。 不知道该说什么，就夸小朋友长得可爱吧 禁食周期中，小鼠血糖大幅度下降，体重也有所减轻（12g，问题不大）。二甲双胍虽然有着降血糖的作用，但是它针对高血糖有的放矢[6]，也不用担心二甲双胍会让禁食小鼠的血糖再来一个“大幅度下降”。 当然，最引人注目的，还是禁食/二甲双胍组的小鼠的肿瘤生长被强烈抑制。禁食结束、恢复正常喂养之后，低血糖小鼠的血糖水平、体重恢复正常，似乎不用再担心热量限制的负面影响了。 禁食/二甲双胍组的小鼠（红色）肿瘤体积（左）和肿瘤重量（右）显著低于其他组 禁食所造成的影响可不仅限于低血糖，生长因子和营养物质的水平也会随着禁食而减少。为了找出二甲双胍的“黄金搭档”，研究人员分别将人结肠癌细胞和海拉细胞置于低糖、低氨基酸的环境下，用二甲双胍或安慰剂处理细胞，发现肿瘤细胞只有在低糖环境下才会对二甲双胍敏感，证明抗癌作用需要低糖环境配以二甲双胍，缺一不可。 为了确定介导低糖环境下二甲双胍抑制肿瘤生长的信号通路，研究人员筛选了一系列激酶抑制剂。糖原合成酶激酶3β（GSK3β）在调节蛋白质合成、细胞增殖、分化、运动和凋亡中发挥着重要作用[7]。在低糖/二甲双胍治疗下，这种激酶在细胞中过度活化，促进细胞凋亡。而将其抑制，低糖/二甲双胍就不能像往常一样抑制肿瘤生长。 加入GSK3β抑制剂（红框部分），肿瘤细胞凋亡明显减少 既然说到了糖原合成酶激酶3β，那就不能不看一看MCL-1。MCL-1是帮助肿瘤细胞逃过凋亡的帮凶一枚，按照以往的经验，糖原合成酶激酶3β被激活之后，MCL-1水平应该降低[8]，失去保护的肿瘤细胞就会束手就擒。 经过分析，肿瘤细胞在经过低糖/二甲双胍治疗之后，MCL-1水平显著降低，说明GSK3β-MCL-1这条通路的正确性。 此外，与糖原合成酶激酶3β有关的还有蛋白磷酸酶2A（PP2A）。蛋白磷酸酶2A是哺乳动物细胞中主要的丝氨酸-苏氨酸磷酸酶，可以调控糖原合成酶激酶3β的活性，抑制肿瘤生长[9]。 研究人员使肿瘤细胞的PP2A沉默，发现低糖/二甲双胍的治疗不能像往常一样增强糖原合成酶激酶3β活化、降低MCL-1水平，而肿瘤细胞也没有向往常一样被抑制生长。这说明，PP2A也是低糖/二甲双胍抑制肿瘤细胞生长的关键调控因子。 低糖/二甲双胍通过 PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制肿瘤生长 PP2A-GSK3β-MCL-1通路的发现可能提供了新的肿瘤治疗靶点。要知道，PP2A的抑制靶点可是在许多类型的肿瘤细胞中都有特异性表达[10]。 作者表示，在禁食状态下使用二甲双胍治疗，虽然小鼠表现出的体重下降是十分微小，但是鉴于热量控制是有“前科”的，而且小鼠和人类的脂肪量和体重具有差异，低糖/二甲双胍联合治疗在癌症患者身上的安全性还需要进一步试验证明。 参考文献： [1] Mohamed E, Marco C, Amir H, et al. Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulating the PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis[J]. Cancer Cell, 2019.DOI:10.1016/j.ccell.2019.03.007 [2] Lee C, Raffaghello L, Brandhorst S, et al. Fasting cycles retard growth of tumors and sensitize a range of cancer cell types to chemotherapy.[J]. Science Translational Medicine, 2012, 4(124).DOI:10.1126/scitranslmed.3003293 [3] Longo V D, Mattson M P. Fasting: Molecular Mechanisms and Clinical Applications[J]. Cell Metabolism, 2014, 19(2): 181-192.DOI:10.1016/j.cmet.2013.12.008 [4] Lee C, Longo V D. Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients[J]. Oncogene, 2011, 30(30): 3305-3316.DOI:10.1038/onc.2011.91 [5] Raffaghello L, Lee C, Safdie F, et al. Starvation-dependent differential stress resistance protects normal but not cancer cells against high-dose chemotherapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008, 105(24): 8215-8220.DOI:10.1073/pnas.0708100105 [6] Bonanni B, Puntoni M, Cazzaniga M, et al. Dual Effect of Metformin on Breast Cancer Proliferation in a Randomized Presurgical Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(21): 2593-2600.DOI:10.1200/JCO.2011.39.3769 [7] Cohen P, Frame S. The renaissance of GSK3[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2001, 2(10): 769-776.DOI:10.1038/35096075 [8] Maurer U, Charvet C, Wagman A S, et al. Glycogen Synthase Kinase-3 Regulates Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization and Apoptosis by Destabilization of MCL-1[J]. Molecular Cell, 2006, 21(6): 749-760.DOI:10.1016/j.molcel.2006.02.009 [9] Bennecib M, Gong C, Grundkeiqbal I, et al. Role of protein phosphatase-2A and -1 in the regulation of GSK-3, cdk5 and cdc2 and the phosphorylation of tau in rat forebrain[J]. FEBS Letters, 2000, 485(1): 87-93.DOI:10.1016/S0014-5793(00)02203-1 [10] Janssens V, Goris J, Van Hoof C, et al. PP2A: the expected tumor suppressor.[J]. Current Opinion in Genetics & Development, 2005, 15(1): 34-41.DOI:10.1016/j.gde.2004.12.004 本文作者 | 王雪宁 |
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