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作者：武警广东省总队医院 陈建明 近年来，低分子肝素（LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血，担心低分子肝素对胚胎的发育有不良影响。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。 第三节静脉血栓栓塞症 一、静脉血栓栓塞症概述 血栓病是机体某处血管内血栓形成和（或）栓塞的一类疾病，主要可分为动脉血栓如心肌梗死、缺血性脑卒中等，静脉血栓栓塞症（VTE）；VTE包括深静脉血栓形成（DVT）、肺动脉栓塞（PE）等，也包括肾脏等脏器的血栓及微血管血栓如弥散性血管内凝血（DIC）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）等。其中．心脑血管病血栓性疾病已居我国人群死亡原因的首位。我国每年死于心肌梗死（MI）和脑卒中的人数达300多万．占总死亡人数的40％。VTE发病率近年来呈上升趋势，是继缺血性心脏病、脑卒中之后列第三位的心血管病。国际和国内相关指南已将防治VTE列为降低住院患者病死率的最重要策略之一。 在美国，每年约900000人被诊断为VTE，发病率约为1‰-3‰，且近年来发病率在逐年增加，每年因PE死亡的人数据保守估计约为300000，其余的600000名患者非致死性VTE大约60%为DVT，40%为PE，PE成为美国第三大死亡原因，VTE占患者临床死亡原因的10%，而致死性PE在死前的确诊率不到5%。在人口总数5900余万的英国，每年DVT发病人数为59000人，而由VTE导致死亡人数已多于肿瘤、艾滋病、交通事故的死亡人数。 PE有着较高的死亡率，未经任何治疗的PE患者死亡率在30%以上，其中20%患者在1小时内死亡，约25%患者在一周内死亡，约30%患者在一月内死亡，经正规治疗后PE的死亡率仍达2%-8%。 妊娠及产褥期，由于特殊的生理变化和血流动力学、凝血-纤溶系统特殊的生理性改变．妊娠妇女比非孕妇女VTE的发生更为普遍且诊断更为复杂。妊娠期VTE的发生率为0.76‰-1.72‰，是非妊娠的4-5倍，剖宫产术后VTE的发生率更是阴道分娩的10倍。2/3的DVT发生于产前，43%-60%妊娠期PE发生在产后4-6周。由于解剖原因，与非孕产妇比较，孕产妇VTE多见于左下肢和髂静脉近端。 DVT的治疗目的是预防PE，恢复静脉通畅性，防止DVT的复发，最大限度地保持静脉瓣膜的功能，以减少PTS的发生。肺栓塞一旦发生，预后极差甚至死亡。目前临床常用的治疗方法有抗凝治疗、溶栓治疗、介入治疗和手术取栓等。本文主要就各种抗凝药物如何选择，以及抗凝治疗疗程如何确立做一简要探讨。 二、D-二聚体 DD是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，其生成或增高反映了纤溶系统的激活，是血栓形成并被溶解的直接证据。 DD升高见于DIC、DVT、PE、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、急性心肌梗死、重症肝炎等。 DD是无创伤性体内血栓形成的指标，可作为VTE的筛查，判断和评估溶栓治疗效果的指标。DD检测对深静脉栓塞（DVT）的诊断敏感性＞99%，特异性为40%-43%，DD＞0.5mg有重要参考价值，但不能仅凭此点作出VTE诊断。 DD对慢性期仍有新血栓正在形成的患者同样有高度的敏感性，而且还可根据DD含量的高低变化监测和指导抗凝及溶栓治疗。 DD诊断DVT的阳性预测值为31%，阴性预测值为98.6%，阴性预测值更具临床意义，可作为DVT或PE的排除诊断标准。 对PE应进行临床可能性评估，对临床判断不可能为PE的患者，DD阴性可以排除PE的诊断；但对于疑似PE的患者一定要结合症状、体征及影像学检查等综合判断。 术后48h复查DD升高，有发生血栓可能，而阴性则血栓形成的危险性很低。 妊娠期血栓前状态未及时治疗或治疗不恰当，则可能导致绒毛或胎盘微血管栓塞，造成流产、早产。 VTE的预防首先要注意原发疾病的抗凝治疗。对于可能导致血栓前状态和/或DVT的病症，即使DD在正常范围内，积极的抗凝治疗也非常重要。 低分子肝素抗凝治疗临床经验（非专家共识） 早孕时DD≥参考值上限时注射LMWH
三、抗凝治疗 抗凝是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延，有利于血栓自溶和管腔再通，从而减轻症状，降低PE发生率和病死率。但是单纯抗凝不能有效消除血栓，不能降低血栓后综合征发生率。 抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂如华法林、直接Ⅱa因子抑制剂如阿加曲班；Ⅹa因子抑制剂：间接Ⅹa因子抑制剂如磺达肝癸钠，直接Ⅹa因子抑制剂如利伐沙班。 急性期DVT，建议使用维生素K拮抗剂联合低分子肝素或普通肝素（UFH）；在INR达标且稳定24h后，停用低分子肝素或UFH；也可以选用直接或间接Xa因子抑制剂。 对于继发于一过性危险因素的初发DVT患者，使用维生素K拮抗剂3个月。 危险因素不明的初发DVT患者，使用维生素K拮抗剂6～12个月或更长。 伴有癌症并首次发生的DVT，应用低分予肝素3-6个月后．长期使用维生素K拮抗剂。 对于反复发病的DVT患者和易栓症患者，建议长期抗凝．但需定期进行风险效益评估。 四、抗凝药物 1、低分子肝素 ① OHSS预防性应用：对有血栓倾向、OHSS等高危患者以及已发生中重度OHSS患者，均可每天注射低分子肝素1-2支以及口服阿司匹林，至少用至OHSS缓解后2～3周，甚至可以长达整个孕期。对于新鲜周期高危患者可采用冷冻胚胎，再行冻融胚胎移植。 ② 抗磷脂综合征抗凝疗法：低分子肝素每天2支，分娩前24小时停药，产后6-12小时继续注射每天2支，持续6-12周。 ③ VTE抗凝疗法： LMWH至少应用5天，指导临床症状稳定方可停药。对于大块PE、髂静脉及（或）股静脉血栓患者，约需用至10天或者更长时间。同时扩充血容量、稀释血液、降低血液粘稠度、防止血小板聚集。 所有LMWH均应按照体重给药，每次100U/kg或1mg/kg，每12小时1次皮下注射，肾功能不全者慎用。有严重肾功能不全的患者建议使用UFH，因为UFH不经肾脏排泄。对于有严重出血倾向的患者，如须抗凝治疗应选择UFH进行初始抗凝，一旦出血可用鱼精蛋白迅速纠正。此外，对过度肥胖患者或孕妇应检测血浆抗Ⅹa活性，并据以调整剂量。LMWH也可以通过使用鱼精蛋白来中和，用法、用量与中和UFH相同。 ④ 分娩时VTE的治疗：接受抗凝治疗的孕妇，应由多学科医师共同决定分娩方式。为了避免妊娠VTE患者在分娩时由抗凝药物所致的出血风险，应在诱导分娩或剖宫产术前24小时停用每日2次皮下注射肝素和低分子肝素，而给于每日1次注射的患者在分娩日早晨可给予50%的剂量。分娩后12小时如无持续性出血可重新起开始低分子肝素治疗，如果采用的是中枢神经系统麻醉，则低分子肝素的重新给药时间不应早于术后24小时。分娩后低分子肝素或华法林治疗的持续时间至少为6周。 ⑤ 低分子肝素不良反应：LMWH的不良反应与肝素（UFH）相似但明显减少，主要有肝功损伤、过敏、出血、血小板减少及骨质疏松等。过敏反应1.80%，出血1.98%，血小板减少0.11%，骨质疏松0.04%。肝功损伤常见，为一过性，一般无需治疗；转氨酶较高时，适当给予保肝药物，如多烯磷脂酰胆碱胶囊（易善复）、思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）、复方甘草酸苷等。较长期注射低分子肝素时，为预防发生骨质疏松，常规补钙。虽然低分子肝素抗凝治疗不能完全避免血栓的发生，但是对于已经发生的血栓治疗效果较好。持续用药至产后，最长至产后6周。 对于发生肺栓塞后肾功能不全者需谨慎使用低分子肝素，有条件时应根据Ⅹa因子活性来调整剂量。当抗Ⅹa因子活性在0.6-1.0IU/ml范围内，推荐每日皮下注射2次；当抗Ⅹa因子活性在1.0-2.0IU/ml范围内，推荐每日皮下注射1次。达肝素对于肾功能的影响要小于其它低分子肝素。 2、磺达肝葵钠 磺达肝葵钠（安卓）是人工合成的活化因子Ⅹ选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介导的对因子Ⅹa选择性抑制的结果。通过选择性结合于AT-Ⅲ，磺达肝葵钠增强了约300倍AT-Ⅲ对因子Ⅹa原来的中和活性，而对因子Ⅹa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝葵钠不会灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），并对血小板没有作用。磺达肝葵钠在2.5mg剂量时，不影响常规凝血试验如APTT、PT/INR，也不影响出血时间或纤溶活性。磺达肝葵钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。 磺达肝葵钠治疗剂量个体差异小，每日皮下注射1支（2.5mg），无需监测凝血功能。对肾功能影响小于低分子肝素。 磺达肝葵钠首次用药因不早于手术结束后的6小时内。该时间内不应注射该药，除非已经确定止血。如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素，应在末次注射磺达肝葵钠1天后给予低分子肝素注射。如果需要使用维生素K拮抗剂华法令进行后续治疗，应继续使用磺达肝葵钠治疗直至达到INR目标值。 磺达肝葵钠抗凝效果优于低分子肝素；出血等副作用小于低分子肝素（无统计学意义），获益-危险净收益优于低分子肝素。对严重肝功能受损者使用磺达肝葵钠时不需要进行剂量调整，但严重肝功受损时凝血酶原时间异常升高的患者应谨慎使用磺达肝葵钠。 3、华法令 华法令为口服的VitK拮抗剂，其抗凝机理主要是抑制VitK依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，而达到抗凝目的。因此，由华法令过量引起的出血，可以用VitK拮抗治疗。 华法令的抗凝作用有赖于凝血因子Ⅱ的明显下降，其半衰期约为 33小时，口服华法令2-7天才出现抗凝活性，此时体内原有的因子Ⅱ水平才会明显减低。 华法令与蛋白结合，很少从乳汁中分泌，因此产后用华法林抗凝，可以继续哺乳。 1、如何使用华法令： ① 用量：华法令半衰期33h，服用12-24h才起作用，初期剂量2.5-5mg/d，维持剂量7.5-10mg/d，平均4-6mg/d； ② 用法：与肝素或LMWH合用5天以上，待华法令发挥作用（INR达2.0-3.0）并持续2天以上时，再停用LMWH； ③ 调整剂量指标:凝血酶原时间（TT）延长≥50%，活动度降至20%-30%，国际标准比率（INR）维持在2-3。 2、使用华法令如何监测： 华法令用凝血酶原（PT）监测，用国际标准比率（INR）评估，患者服药前和服药后第2，3，7天应该常规测定INR； 服药第2周至少测定3次INR； 第3-5周每周测定1次INR ； INR达到稳定目标值后每4周1次。 口服华法令静脉血栓的抗凝治疗PT-INR目标值为2.0～3.0；动脉血栓应控制在2.5 ～3.0。 INR＜1.5时，华法令的抗凝效果不可靠； INR＜2.0时，血栓发生率增加； INR＞3.0时，出血事件增加； INR＞5.0时，出血事件急剧增加。 华法令是维生素K拮抗剂，是长期抗凝的主要药物。治疗首日常与低分子肝素或普通肝素联合使用，建议剂量2.5-6mg/d，2.-3d后开始测量INR，当INR稳定在2.0-3.0并持续24h后停低分子肝素或普通肝素，继续华法林治疗。 4、利伐沙班 利伐沙班是一种高选择性直接抑制因子Ⅹa的口服抗凝剂。通过直接抑制因子Ⅹa中断内源性和外源性的凝血途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，且可抑制结合状态的Ⅹa因子以及凝血酶原活性，但对血小板聚集没有直接作用。利伐沙班治疗剂量个体差异小，无需监测凝血功能，避免了住院与频繁抽血检测。单药治疗急性DVT与其标准治疗（低分子肝素与华法林合用）疗效相当。利伐沙班每天10mg口服与依诺肝素40mg皮下注射比较，大出血发生率无明显差异。 利伐沙班主要通过肝脏及肾脏代谢清除，口服药物中的1/3以活性药物原型经肾脏清除，1/3经肝脏依赖及非依赖（细胞色素P450）CYP3A4途径代谢后随粪便排泄，1/3经肝脏代谢后经肾脏清除。利伐沙班没有肝脏毒性作用，不良事件少见；利伐沙班的分子结构与肝素或双香豆素均不相同，因而无HIT风险。利伐沙班疗效和安全性结果不受患者体重及肌酐清除率影响，临床相关的大出血事件发生率低，但关于孕产妇的相关研究几乎没有。不过新型口服抗凝药物可以通过胎盘，可能会对胎儿造成潜在的不良妊娠结局，故不推荐孕产妇常规使用新型口服抗凝药物进行抗凝治疗。 推荐：急性期DVT，建议使用维生素K拮抗剂联合低分子肝素或普通肝素；在INR达标且稳定24 h后，停低分子肝素或普通肝素。也可以选用直接(或间接)Xa因子抑制剂。目前推荐VTE预防剂量为10mg、qd；治疗时前3周为30mg/d、分2次口服，以后改为20mg、qd，治疗疗程6-12个月。高度怀疑DVT者，如无抗凝治疗禁忌证，在等待检查结果期间可行抗凝治疗，根据确诊结果决定是否继续抗凝。有严重肾功能不全的患者建议使用普通肝素。 5、溶栓治疗 溶栓药物以尿激酶最为常用；溶栓方法有导管接触性溶栓和系统溶栓；手术取栓可迅速解除静脉梗阻。下肢静脉滤器置入可以预防和减少PE的发生。 陈建明 2018年2月10日
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