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在多种肿瘤组织中，糖酵解程度会发生明显增加【1】。也陆续有报道称肿瘤细胞具有代谢可塑性，在氧化磷酸化和糖酵解之间切换以适应代谢环境的变化。卡路里限制Caloric restriction (CR)和间歇性禁食Intermittent fasting(IF)这两种饮食限制方式能够降低患者血糖水平，靶向肿瘤代谢，增加肿瘤化疗效果【2】。但是卡路里限制会导致机体重量减轻、疲劳、伤口愈合延迟和免疫力下降。间歇性禁食则被证明可以保护小鼠和癌症患者因化疗引起体重减轻的副作用。因此间歇性禁食被认为是一种更安全的方法。 2019年4月25日，来自意大利米兰欧洲肿瘤学研究所的Saverio Minucci课题组与奥地利维也纳大学Mohamed Elgendy在Cancer Cell上发表题为Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulating the PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis的研究。此课题组发现间歇性禁食通过破坏肿瘤代谢可塑性以促进二甲双胍的肿瘤治疗效果。 肿瘤抑制剂二甲双胍通过靶向肿瘤代谢而达到抑制效果。二甲双胍可以直接激活AMP-activated protein kinase(AMPK)，抑制肿瘤细胞生长【3】。也有报道发现二甲双胍通过靶向雷帕霉素复合物信号和受体酪氨酸激酶活性来抑制肿瘤。由于二甲双胍良好的耐受性，研究人员致力于将二甲双胍作为治疗佐剂与多种治疗方式结合，促进肿瘤治疗效果。由于肿瘤细胞的代谢可塑性，靶向特定的代谢通路并不能有效地抑制肿瘤，本研究就发现了联合间歇性禁食和二甲双胍能够同时抑制肿瘤细胞的糖酵解和氧化磷酸化。 在肿瘤细胞营养充足时，二甲双胍只有微弱的抗肿瘤效果。所以作者将间歇性禁食和二甲双胍联合起来探究对于肿瘤细胞的影响。作者将荷瘤小鼠（HCT116细胞或者来自于两个病人的黑色素瘤细胞）分为五组：两组保持正常喂养状态，其他三组则24小时禁食/24小时喂食循环，水则正常供应。二甲双胍则在三组中给药：正常喂食小鼠，禁食时给药和喂食时给药。结果发现，二甲双胍在禁食时即血糖保持低水平时给药展现出最好的抗肿瘤效果。并且作者进一步证明了，氨基酸或者血清的剥夺不会促进二甲双胍的抗肿瘤活性。而且二甲双胍在血糖最低时表现出的最强的抗肿瘤效果是不依赖于AMPK活性的。 为进一步探究其中机制，作者筛选了一系列的激酶抑制剂。最终发现调控细胞蛋白合成，细胞增殖分化的激酶glycogen synthase kinase 3b(GSK3b)的抑制能够抵抗低血糖和二甲双胍的联合抗肿瘤效果。第9位丝氨酸的磷酸化是GSK3b的非活化形式。有趣的是在低血糖和二甲双胍联合刺激下GSK3b会被持续的去磷酸化，单一条件下GSK3b则会被磷酸化。GSK3b的磷酸化会导致下游介导细胞死亡的MCL-1的蛋白酶体降解。在低血糖和二甲双胍的联合处理后，细胞中MCL-1的蛋白水平则不会发生降低。并且作者还证明了低血糖和二甲双胍的联合抗肿瘤效果主要由GSK3b下游的MCL-1介导。Akt是介导GSK3b磷酸化的主要激酶。然而在低血糖和二甲双胍的联合处理导致的GSK3b去磷酸化与Akt无关。 于是作者将目光转向了磷酸酶与GSK3b去磷酸化之间的联系。哺乳动物中蛋白磷酸酶2A Protein phosphatase 2A (PP2A)是主要丝氨酸-苏氨酸磷酸酶，是一种抑癌蛋白。细胞中缺失了PP2A之后，细胞就会表现出对低血糖和二甲双胍的联合治疗的抵抗。PP2A是一个由三个亚基组成的复合物。三个亚基包括水解亚基PP2Ac 或者C，脚手架亚基PR65或者 A和调节性B亚基。PP2A中B亚基可调节全酶底物特异性以及亚细胞靶向和磷酸酶活性。PP2A的活性可以被抑制剂cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A (CIP2A)调节【4】。CIP2A在多种肿瘤中高表达，抑制PP2A的活性。低血糖和二甲双胍的联合处理会同时降低CIP2A和促进B56d蛋白表达，进而促进形成活化型PP2A全酶介导抗肿瘤效应。过表达CIP2A和MCL-1任一个或者删除GSK3β都会造成荷瘤小鼠对于禁食期间给予二甲双胍的治疗抵抗。 总之，在特定的背景下二甲双胍单独使用亦会产生治疗效果，和其他治疗方法联合使用也具有潜在临床应用前景。同时，这一研究也表明如果患者PP2A失活，则联合治疗效果会大打折扣，为患者筛选提供了依据。 原文链接： https:///10.1016/j.ccell.2019.03.007 制版人：半夏 参考文献 1. Havas KM, Milchevskaya V, Radic K, Alladin A, Kafkia E, Garcia M, et al. Metabolic shifts in residual breast cancer drive tumor recurrence. The Journal of clinical investigation. 2017;127:2091-105. 2. Longo VD, Mattson MP. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications. Cell metabolism.2014;19:181-92. 3. Gwak H, Kim Y, An H, Dhanasekaran DN, Song YS. Metformin induces degradation of cyclin D1 via AMPK/GSK3beta axis in ovarian cancer. Molecular carcinogenesis.2017;56:349-58. 4. Junttila MR, Puustinen P, Niemela M, Ahola R, Arnold H, Bottzauw T, et al. CIP2A inhibits PP2A in human malignancies. Cell.2007;130:51-62. |
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