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2019年5月7日，国家药品监督管理局发布通告，1类创新药聚乙二醇洛塞那肽注射液（商品名：孚来美）通过优先审评审批程序批准上市，用于成人改善2型糖尿病患者的血糖控制。 糖尿病治疗药物聚乙二醇洛塞那肽注射液获批上市 聚乙二醇洛塞那肽是长效GLP-1受体激动剂，可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，配合饮食控制和运动，单药或与二甲双胍联合，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。聚乙二醇洛塞那肽注射液的上市将为2型糖尿病患者提供新的治疗手段。 洛塞那肽并非国内第一个上市的GLP-1受体激动剂，此前已有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽等获批上市，用于治疗2型糖尿病。 什么是GLP-1受体激动剂？胰高血糖素样肽(GLP-1)可葡萄糖依赖性地促进胰岛素的合成和分泌，并能减轻体重，在2型糖尿病及其相关的肥胖症的临床研究上倍受关注。 糖尿病和肥胖病患者的GLP-1分泌减少，且糖尿病患者分泌的GLP-1可能因糖基化而导致生理活性减弱。而且GLP-1在体内极不稳定, 血清半衰期仅为2min，在血浆中能迅速被二肽基肽酶IV (DPP-IV)降解，故针对GLP-1，产生了两大类的降糖药——抗DPP-IV降解的DPP-IV抑制剂和GLP-1类似物。 DPP-IV抑制剂和GLP-1类似物药理作用 GLP-1类似物通过激动GLP-1受体（GLP-1R）, 激活cAMP依赖的PKA信号通路来促进胰岛素释放，同时也可以抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素来降低血糖，患者不易发生低血糖。 在胰腺β细胞中，GLP-1受体增加胰岛β细胞的再生，抑制β细胞的凋亡，刺激葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌, 降低胰高血糖素的释放，只有当血浆葡萄糖水平高于正常空腹血浆水平上述情况才会发生。在胃肠道中，GLP-1受体可以通过与其激动剂结合，抑制胃肠道的蠕动和胃液分泌，延迟胃排空，从而推迟从肠道吸收营养物质，从而减少餐后血糖波动。 所以，GLP-1受体激动剂对于糖尿病，尤其是2型糖尿病的治疗提供了新方向。下面就国内已上市的几种GLP-1受体激动剂作简单介绍。 艾塞那肽艾塞那肽（exenatide）的通用名为百泌达（Byetta），由礼来和Amylin制药公司共同研发推广，2005年4月29日美国FDA批准在美国上市销售，用于那些通过服用常用口服药而仍然无法控制血糖的2型糖尿病患者。2006年11月，百泌达获得了欧盟的销售许可。2009年5月，美国礼来公司正式宣布，其研发的新型糖尿病治疗药物百泌达（Byetta，艾塞那肽注射液），获得中国国家食品药品监督管理局进口药品许可证批准。 艾塞那肽（百泌达） 艾塞那肽作为新型糖尿病治疗药物，帮助成千上万的2型糖尿病患者改善血糖控制水平，同时降低其低血糖和体重增加的风险。 艾塞那肽（百泌达）是首个获批的2型糖尿病新型治疗法——GLP-1受体激动剂，与天然GLP-1具有53%的同源性。它具有各种独特的益处，一方面可以模拟人体内自然分泌的激素，从而帮助人体调节血糖水平，而且在患者不需要的时候，就会停止这种作用。另一方面可以恢复人体对制造胰岛素的β细胞的第一时相分泌。第一时相分泌指的是由摄取食物而引发的胰岛素分泌，而对于2型糖尿病患者而言，在患病初期就已经丧失了这种反应能力。 利拉鲁肽利拉鲁肽（liraglutide）的商品名为诺和力，是由诺和诺德开发的第二个被批准应用的GLP-1受体激动剂，于2014年9月获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市，与天然GLP-1有97%的同源性。 利拉鲁肽（诺和力） 利司那肽利司那肽（lixisenatide）的商品名为利时敏，是由赛诺菲·安万特和丹麦生物制药公司Zealand Pharma共同研发的于2013年2月被EM A授予上市许可证。利司那肽是一种独特的短效GLP-1受体激动剂，虽然其半衰期短于长效GLP-1受体激动剂，但一天仅需一次注射，原因在于利司那肽与GLP-1受体亲和度高，另外，可显著抑制胃排空，因此于餐时作用显著，降低三餐PPG，可作为餐时胰岛素的替代，具有广阔的使用前景。 赛诺菲糖尿病药物 贝那鲁肽贝那鲁肽是首个国产糖尿病创新药GLP-1类药物（也是国内唯一一个GLP-1创新药），商品名为谊生泰，于2017年获批上市。这是中国糖尿病治疗领域第一个创新药，由上海仁会生物历经17年研发。是一款降糖效果显著，无低血糖风险，同时减重作用显著、又有心血管获益的新型糖尿病药物。
此外，艾塞那肽微球（商品名：百达扬）与2018年1月2日在我国获批上市，每周只需注射一次，用于2型糖尿病成人患者使用一个或多个口服药物且控制饮食和锻炼后仍无法控制血糖，帮助其改善血糖控制。该药也是中国首次获批的一周一次的 GLP-1 靶点降糖药。 艾塞那肽微球（百达扬） 此次获批上市的聚乙二醇洛塞那肽注射液是派格生物医药（苏州）有限公司自主研发的1类创新药物——长效GLP-1受体激动剂PB-119（聚乙二醇化艾塞那肽注射液），在美国和中国同步开展临床试验。通过在艾塞那肽基础上进行聚乙二醇化修饰，延长药物半衰期、最终实现一周一次皮下注射给药即可平稳有效控制血糖水平。 GLP-1受体激动剂作为新一代降糖药，其降糖效果仅次于胰岛素，具有降糖效果强、低血糖风险低、起到减肥效果和使心血管获益等多重优势，临床应用前景广阔。随着对GLP-1受体激动临床疗效的更深入地了解，国内外多个2型糖尿病防治指南与共识不断强调并提升其在临床治疗的地位与重要性。 国内外已上市GLP-1受体激动剂 但是，GLP-1受体激动剂类药物也不是十全十美的，也有一定的不良反应。GLP-1受体激动剂的常见不良反应为恶心、呕吐和腹泻等胃肠道症状，主要见于治疗初期，并且在10%~50%的患者中持续出现。这些不良反应可随治疗时间的延长逐渐减轻。GLP-1受体激动剂引起低血糖的风险很小，但是当GLP-l受体激动剂与已知引起低血糖的治疗糖尿病药物（如基础胰岛素、磺酰脲类、格列奈类）合用时，可能会发生低血糖事件。 总之，从糖尿病治疗的角度看，GLP-1受体激动剂是非常理想的糖尿病治疗药物，市场潜力巨大，国内外已有多家药企在奋起直追，相信未来会有更多的新型药物上市。 |
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