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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈明显上升趋势。目前，乳腺癌的治疗包括外科手术治疗、药物治疗、放射性疗法等。 药物治疗包括化疗、内分泌、生物和免疫治疗等。 随着乳腺癌分子分型研究和分子生物学研究的逐渐深入，靶向治疗在临床上的研究与应用取得较大突破，使乳腺癌进入靶向治疗时代。 通过基因检测寻找潜在的治疗靶点和靶向治疗药物，可高效选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织损伤，不良反应小。  乳腺癌的分型 临床上根据癌细胞雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）以及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth receptor 2，HER2）的表达情况，将乳腺癌分为ER阳性的Luminal型（包括A型和B型）、HER2表达阳性的Her2型以及ER、PR、HER2表达均为阴性的三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）4种分子亚型，分子分型诊断与临床的治疗和预后有着紧密联系。  乳腺癌靶向治疗药物 靶向治疗是药物治疗，根据患者的基因型的情况，判断选择相应的靶向治疗药物。 接下来介绍一下主要的乳腺癌靶向治疗药物。   一、抗HER2靶向治疗 1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，此后，阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。 曲妥珠单抗（Trastuzumab，Herceptin®）是一种重组 DNA 衍生的人源化单克隆抗体，能选择性作用于 HER2 受体的细胞外部。 其通过 PI3K 和 MAPK 通路下调细胞内信号，并激活体内免疫应答来发挥抵抗作用。指南推荐曲妥珠单抗联合化疗是 HER2阳性乳腺癌病人晚期一线以及辅助治疗的标准方案。 帕妥珠单抗（Pertuzumab，Perjeta®）是人工合成靶向HER2的另一种人源化单克隆抗体，与HER2的胞外区结合，可以抑制HER2与家族其他成员二聚体的形成，阻断信号通路转导，概要联合曲妥珠单抗能够发挥协同阻断HER2信号转导的作用。FDA已经批准帕妥珠单抗用于联合紫杉醇类和曲妥珠单抗作为治疗HER2转移性乳腺癌的一线治疗药物。 来那替尼 （neratinib，Nerlynx）是一种口服的、有效的不可逆的络氨酸激酶抑制剂，用于延长辅助治疗早期HER2过表达/扩增乳腺癌的成年患者，通过阻止通过表皮生长因子受体（EGFR），HER1，HER2和HER4信号通路转导，达到抗癌的目的。它是首个经FDA批准的“强化辅助治疗”用药，用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。 TDM-1（Kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine）是一种与化疗药物相结合的单克隆抗体，适用于正在接收辅助曲妥珠单抗治疗时复发或者接受辅助曲妥珠治疗6个月内复发的患者。 二、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂 在乳腺癌的发生发展过程中， PI3K/AKT/mTOR通路发挥重要作用。它一方面处于HER2通路下游，PI3K/AKT/ mTOR通路活化参与曲妥珠单抗治疗耐药；另一方面，它还与雌激素受体（ER）信号通路交互激活，参与内分泌治疗继 发耐药的发病机制。 依维莫司（Everolimus，Afinitor®）是mTOR靶蛋白的抑制剂，能够通过抑制PI3K/AKT/ mTOR通路活性，逆转芳香化酶抑制剂耐药。  三、CDK抑制剂 帕博西尼 （Palbociclib，Ibrance®） Palbociclib以 CDK4/CDK6 为靶点治疗 ER 阳性和 HER2 阴性乳腺癌患者，具有选择性好，治疗指数高和毒性作用小等特点。2015年2月美国FDA加速批准了palbociclib联合来曲唑作为初始方案治疗绝经后 ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。  瑞博西尼 （Ribociclib，Kisqali®） 2017年03月13日由诺华（Novartis）研发的口服靶向抗癌药瑞博西尼Kisqali（前称LEE011）获FDA批准，瑞博西尼Kisqali用于联合芳香酶抑制剂一线治疗绝经后HR+以及HER2 -的晚期转移性乳腺癌患者。 玻玛西尼（Abemaciclib，Verzenio™） 2017年9月28日， FDA批准了礼来公司的Verzenio，主要用于治疗接受内分泌疗法后疾病进展的激素受体（HR）阳性以及人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。 四、PARP抑制剂 BRCA基因是目前发现的乳腺癌高外显率抑癌基因，与乳腺癌的发生发展密切相关。 奥拉帕尼：（Olaparib ，Lynparza™） Olaparib 是 FDA 批准的第一个 PAＲP 抑制剂， 对治疗基因缺陷型卵巢癌疗效较好。大量临床前及临床研究证实 Olaparib 在治疗 DNA 乳腺癌方面有明显疗效，但在治疗三阴性乳腺癌方面疗效并不理想。  五、其他靶向药物 芳香化酶抑制剂 依西美坦（Exemestane，Aromasin®）是甾体类口服不可逆芳香化酶抑制，它可选择性地靶向并永久地与芳构化酶相结合，一旦发生依西美坦与酶的结合，则该酶永远不能再制造雌激素.可抑制提供雌激素给癌细胞，并帮助防止细胞继续生长，用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助治疗。 来曲唑（Letrozole，Femara®）通过抑制芳香化酶活性，降低E2水平，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，用于绝经后雌激素受体（ER/PR阳性）阳性的乳腺癌患者。 阿那曲唑（Anastrozole，Arimidex®）是一种选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，临床上可以运用于他莫昔芬及其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌，绝经后妇女雌激素阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。 雌激素受体调节剂 雌激素受体调节剂是乳腺癌患者常用的内分泌治疗药物之一，其作用机制是药物和雌激素受体（ER）结合，使雌激素无法和ER结合而起作用，即竞争性抑制作用。 他莫昔芬（Tamoxifen，Nolvadex）分子结构与E2类似，能竞争性结合ER，并与ER形成稳定的复合物，转运入核，阻止染色体基因开放和转录过程，从而使ER依赖的癌细胞生长受到抑制。他莫昔芬被美国ASCO、NCCN指南、欧洲StGallen指南及中国抗癌协会乳腺癌专业委员会指南推荐为内分泌治疗的首选药物，不仅减少原位乳腺癌的复发，而且大幅度降低对侧乳腺癌复发和远处转移复发的风险，尤其适用于绝经前激素受体阳性患者。 |
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