【原】病例|晚期肝癌瑞戈替尼和乐伐替尼引发急性间质性肺炎

      由于酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)对晚期HCC显现出良好的治疗效果，TKIS已成为治疗不可切除肝细胞癌患者的主要靶向药物，如多吉美、瑞戈替尼和乐伐替尼。众所周知的是TKIS靶向药治疗会引起一系列的不良反应，如手足反应、腹泻、食欲不振、高血压等等，在治疗期间管理好这些不良反应对增加疗效至关重要。

 小二哥查资料的时候发现日本大阪市立大学医学研究院肝病学系在《Clinical Journal of Gastroenterology》期刊报道了一例关于TKIS治疗期间引起患者急性间质性肺炎的病例。而在此之前，包括靶向药的使用说明书在内并没有此类副作用的相关报道。这到底是怎么回事呢？

零丨内容速览

1、晚期肝细胞癌患者索拉菲尼耐药后使用瑞戈非尼引起间质性肺炎，改用乐伐替尼后使间质性肺炎病情加重，被迫停止靶向药治疗；

2、患者急性间质性肺炎治疗过程使用大量激素治疗32天出院；

3、患者在使用酪氨酸激酶抑制剂（多吉美、瑞戈非尼、乐伐替尼）进行靶向治疗时需要注意药物可能引起的肺部副作用；

4、第肆部分可以略过；

壹丨患者使用KTS经过

患者男，59岁，到日本大阪市立大学医学研究院肝病学系治疗（后简称入院）之前两年被诊断为多发性HCC伴肝硬化，不可切除，按BCLC分期为晚期，乙肝病毒表面抗原阳性，饮酒量高（100g/天），无抗病毒治疗。发现HCC时HBV病毒超标，开始恩替卡韦抗病毒。随后15个月内做6次TAI和（或）顺铂动脉灌注化疗，获得部分缓解，但第七次TAI的时候出现顺铂过敏反应。

入院之前六个月开始每日口服800mg索拉菲尼(Child–Pugh A)，无明显不良反应，CT结果发现肝内病灶增大并发生肺转（图1a,b）。因此在入院之前4个月开始，已经从索拉非常改为每天服用160mg瑞戈非尼进行治疗。除手足反应和高血压3级(用药可控制)外未发现其他明显副作用。然而，两个月前肝内和肺部病灶都有增大(图1d,e)，随后停止使用瑞戈替尼。此时，胸部CT图像上发现两下肺野均怀疑有网状影(图1f)，但由于没有相关呼吸道症状，因此并不需要治疗。

患者体重为64kg,因此在入院前一个半月开始每天服用12mg乐伐替尼，入院前半月时获得部分缓解，即肝内和肺部病灶都有所缩小(图1g,h)。但由于出现3级呼吸困难，乐伐替尼治疗被迫终止。同时，胸部CT显示，两下肺野的网状阴影增大(图1i)，随后患者入院开始治疗呼吸困难问题。

 

图1 来源于《Clinical Journal of Gastroenterology》

贰丨呼吸困难病因诊断

患者入院时外周血氧饱和度值为88%，体温36.7℃，无肺病史，吸烟45年，布林克曼指数1000，体格检查能听到两下肺野的轻微噼啪声，动脉血气分析观察到低氧血症和呼吸性碱中毒，白细胞值升高11900个细胞/μL，C反应蛋白值升高0.79 mg/dL，天冬氨酸氨基转移酶值升高为213 U/L，丙氨酸转氨酶值升高为178 U/L，乳酸脱氢酶值升高为602 U/L，涎液化糖链抗原（kL-6）值升高为1283 U/mL，总免疫球蛋白E值升高为4300 U/mL。综上认为患者呼吸困难为急性间质性肺炎导致。

未检出提示胶原病相关间质性肺病的特异性自身抗体。无黄痰，血、痰培养未见病原菌，并且在CT影像上未见感染性肺炎的肺叶或支气管形态特征。排除多种引起间质性肺炎的病因。

由于患者是在瑞戈非尼给药期间出现间质阴影，从瑞戈非尼转为乐伐替尼治疗后阴影加重，出现呼吸困难症状，因此认为患者急性间质性肺炎可能是因为服用TKIS药物引起。

叁丨间质性肺炎的治疗过程

      患者先每天静脉注射500mg甲基泼尼松龙治疗三天，随后每天口服40mg泼尼松龙，治疗开始一周内，外周血氧饱和度值升至98%，呼吸困难也有所改善，两个下肺野的网状阴影密度降低，并且在CT上变得显示不清(图1j)；治疗开始后第19天，患者乳酸脱氢酶值下降至487 U/L，KL-6值也下降至909 U/mL。每两周逐渐减少泼尼松龙的剂量，患者在第32天出院。

 

图2 来源于《Clinical Journal of Gastroenterology》图示为患者TKIS靶向药使用过程、间质性肺炎治疗用药过程、以及不同时间检测的外周血氧饱和度和C反应蛋白结果

肆丨探讨

1、索拉菲尼治疗HCC已经有出现过肺部损伤不良反应的报道，但瑞戈非尼在此之前并无相关间质性肺炎不良反应的病例报道。

2、目前已知严重的间质性肺炎可由表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)引起，如吉非替尼和特罗凯。男性、吸烟和有肺部疾病史被认为是这些TKIs引起间质性肺炎的危险因素。

3、EGFR-TKIs引起间质性肺炎的机制并不清楚，但细胞毒性肺损伤与免疫介导的肺损伤可能涉及其中。在T淋巴细胞和巨噬细胞的协助下，急性损伤进展为慢性炎症，导致持续暴露在一种抗原下或造成肺部内在抗炎反应机制失败。慢性炎症刺激使成纤维细胞具有迁移、增殖和产生细胞外基质的能力，从而导致实质间质纤维化。此外，顺序受损的上皮细胞的不适当再生足以刺激成纤维细胞具有上述的能力，而不需要持续的炎症，这意味着上皮细胞功能的改变是纤维细胞上述能力的触发器。

4、表皮生长因子受体(EGFR)在维持细支气管上皮细胞的结构和功能时发挥作用。吉非替尼抑制EGFR可延长中性粒细胞隔离，加重急性肺损伤，上调气道微环境相关基因的表达，延长炎症时间。此外，另一份报告显示

EGFR-TKI 上调癌细胞中Kin-6 的表达，并诱导人体间质性肺炎的发展。

5、另一方面，有报道称血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的抑制与间质性肺炎的发展之间也存在联系。抑制血管内皮生长因子受体（VEGFRs）被认为会诱导肺泡上皮细胞凋亡，导致肺结构重塑和肺间质纤维化。

6、瑞戈非尼的靶向目标，包括VEGF受体1-3，KIT，PDGFR-alpha，PDGFR-beta，RET，FGFR1和2，TIE2，DDR2，TrkA，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAF-V600E，SAPK2，PTK5和Abl。

7、乐伐替尼靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

伍丨结论

1、瑞戈非尼和乐伐替尼都可能因为抑制VEGF通路，并持续导致间质性肺炎的发生。

2、病例中男性和严重的吸烟史可能是患者导致间质性肺炎的因素。

3、当KTIs药物疑似引起间质性肺炎不良反应时，应立即停止服用此药；若停用乐伐替尼停药并不能改善间质性肺炎，则应毫不犹豫开始激素治疗。

4、文章作者提示，HCC患者在使用TKIs靶向药期间不仅要监测病人常见的不良反应，还要注意患者治疗过程中的呼吸状况和胸部CT图像的变化。

参考文献：

Kotani K, Enomoto M, Okada M, et al. Interstitial pneumonia suspected during regorafenib administration and exacerbated by subsequent therapy with lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Clinical journal of gastroenterology, 2019: 1-6.

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