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作者：Voorneveld PW 出处：Gastroenterology. 2014 Jul;147(1):196-208.e13. 背景与目的 结直肠癌（CRC）中的SMAD4经常发生缺失，这与转移的发展和预后不良有相关性。人们认为SMAD4缺失可改变转化生长因子β信号传导从而促进肿瘤发展。然而，SMAD4也是骨形态发生蛋白（BMP）信号通路的核心组成部分，人类基因研究发现BMP信号通路是CRC发病的原因。我们研究BMP信号通路的变化对CRC细胞侵袭和转移能力的影响，以及人肿瘤样品中该通路的构成变化。 方法 我们激活SMAD4阳性和SMAD4阴性CRC细胞的BMP信号通路（HCT116，HT-29，SW480和LS174T）；SMAD4稳定表达或利用慢病毒载体敲除。我们研究对上皮-间质转化标志物的影响，以及对细胞转移、侵袭和侵袭伪足形成的影响。我们通过激酶活性试验确定与SMAD4无关的BMP信号通路的特点，并且应用抑制剂筛查来识别可以调节CRC细胞转移的通路。我们选择患有原位转移肿瘤的免疫功能低下（CD-1 Nu）的小鼠进行试验，研究ROCK抑制剂Y-27632的效果。应用免疫组化法检测人结直肠肿瘤中的BMPR1a、BMPR1b、BMPR2和SMAD4；这些都与患者的生存时间有关。 结果 SMAD4阴性细胞中BMP信号通路的激活会改变上皮-间质转化标志物的蛋白质和mRNA水平，并增加细胞转移、侵袭和侵袭伪足的形成。敲除SMAD4阴性细胞中的BMP受体将降低其体外侵袭能力。与SMAD4无关的BMP信号通路通过ROCK和LIMK激活Rho信号通路。ROCK的药物抑制剂可降低小鼠结直肠移植瘤的转移。结直肠肿瘤中缺失SMAD4与生存时间的降低有关；我们发现这种关联依赖于BMP受体的表达，但是与转化生长因子β受体无关。 结论 结直肠癌细胞缺失SMAD4会导致BMP信号通路从抑制肿瘤变换为促进转移。在结直肠肿瘤中，SMAD4缺失和BMP受体正常表达的同时发生与患者生存时间减少相关。与SMAD4无关的BMP信号通路的干扰试剂可能将被用于CRC治疗，例如ROCK抑制剂。 美国罗格斯大学Grace Guo教授对此文的精彩点评： 在该研究中，作者发现在敲除SMAD4的结直肠癌（CRC）细胞中，骨形态发生蛋白（BMP）信号通路的激活将会改变上皮-间质转化标志物的蛋白质和mRNA水平，并增加细胞转移、侵袭和侵袭伪足的形成。他们还表示，若SMAD4缺失，通过激活与SMAD4无关的BMP信号通路中的广泛途径，BMP信号通路可变为前转移。这包括多种下游信号传导途径的激活，如Rho/ ROCK/ LIMK途径。他们还表示，与SMAD4缺失相关的预后较差是由BMP信号通路引起，而不是TGFβ信号通路引起的。总的来说，这些研究结果表明，ROCK抑制剂可能是一个治疗SMAD4缺失的CRC患者亚组的新方法。 以上点评来自F1000专家Grace Guo教授，更多评论请下载“肿瘤评论”手机APP进行查阅。 如果您和您肿瘤医学领域的小伙伴对此文也有独到见解，可将评述以“标题+您的评论”的形式反馈给“肿瘤评论”，与国内外知名专家一起对文章进行评论吧~ 联系方式： elenading@amedchina.com，经过编辑审核后，我们会通知您，并将内容推送至“肿瘤评论”微信和手机APP平台，供肿瘤医学同行参考、学习！ |
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