肺癌不止8基因——郑迪教授带来首例FBXW7基因突变肺癌治疗成功案例解读

至本《精准医疗病例本》是至本医疗科技推出的肿瘤精准治疗病例分享栏目。

主要目的：
  ✔ 定期为临床工作者呈现国内外肿瘤精准医疗精品案例
  ✔ 从分子机制出发，回归临床实践，邀请临床专家点评，系统而全面阐述基因与肿瘤治疗的关系
  ✔ 为患者临床方案的制定提供参考

特色：紧贴临床的“精准”病例解读，临床专家解析病例治疗细节，肿瘤生物学专家解读基因分子机制

本期导读

随着NCCN指南的推荐，8基因（EGFR、ALK、ROS-1、BRAF、KRAS、HER2、MET、RET、ROS1）检测已成为非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗实践的玉律金科。除了这些常见的驱动基因变异外，其他罕见基因在NSCLC发生发展中扮演了怎么样的角色？是否具有临床靶向治疗的价值？今天，至本医疗科技有幸邀请到有着丰富肺癌靶向治疗实践经验的上海肺科医院的郑迪教授，为大家分享一例FBXW7基因突变肺腺癌患者的治疗案例。该案例由美国研究者报道，发表于2014年《Lung Cancer》杂志。

郑 迪  教授

上海肺科医院

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委

上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员

中国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会会员

1. 病例简介

基本信息：63岁具有吸烟史的女性

初诊：2010年诊断为左肺上叶与肺门肺腺癌，伴有右肾上腺转移

一线治疗：
2010年3月-11月
治疗方案：卡铂+紫杉醇+西妥昔单抗
治疗7个月进展，第一次进展                                                                      

二线治疗：
2010年11月-2011年3月
治疗方案：厄洛替尼（未检测EGFR）
治疗5个月进展，第二次进展                                                                      

手术：
2011年3月-2012年3月
复查结果：术后12个月，右肺下叶出现了结节，进行右肺下叶组织活检，显示肺腺癌复发；第三次进展
第一次基因检测：对其肾上腺肿物进行常规基因检测，检测EGFR、KRAS、BRAF、ALK重排和c-MET扩增均为野生型

化疗：
2012年3月-2013年2月
治疗方案：卡铂+培美曲塞
治疗11个月，纵隔淋巴结发生疾病进展，第四次进展                                  

放疗：
2013年2月
复查结果：肿瘤进展发生了缓和
第二次基因检测：对其右肾上腺肿瘤进行了NGS的基因检测，发现基因FBXW7 p.R465H失活突变

基于基因检测结果靶向治疗：
2013年3月持续8周期
治疗方案： Temsirolimus （坦西莫司，每周25mg静脉注射，3周给药后进行1周间断为一个疗程），并每2个疗程进行一次CT监测；
影像结果： 缓解超过8个周期                                             

综述：这是首例肺腺癌患者携带FBXW7失活突变，应用mTOR抑制剂治疗获得成功的案例报道。患者为63岁具有吸烟史的女性，2010年诊断为IV期肺腺癌。患者先后接受化疗、靶向治疗、手术治疗、放疗多线治疗，均在治疗后1年内发生疾病进展或复发。常见的肺癌基因检测全为阴性，直到使用高通量测序（NGS）检测发现了FBXW7失活突变。尝试mTOR抑制剂坦西莫司取得了显著的疗效，患者临床症状改善，体重增加，体力恢复，并能参加高尔夫、保龄球等运动。

2. 病例亮点解读

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1. 患者在第一次用药复发后就直接使用了厄洛替尼，结果疾病在5个月后就发生了进展，疾病控制时间很短，您怎么看这个问题？

郑迪教授：

厄洛替尼是针对EGFR突变患者的靶向药物，在该病例中使用厄洛替尼治疗时未进行基因检测，治疗时间只维持了5个月。结合病例发表时间分析，当时医生选择这个方案是基于2010年的NCCN指南，厄罗替尼在肺癌的二线适应症并不要求做基因检测。但随着大家对EGFR这个基因研究的深入以及基因检测技术的飞速发展，NCCN指南很快就明确了无论在一线还是二线，在使用厄罗替尼这类靶向药物前都要进行相关的基因检测。因此以目前的角度看，盲试靶向药物不可取。根据IPASS临床试验结果，如果是野生型EGFR患者，厄洛替尼的疗效还不如化疗。我们可以看到，患者第三次疾病复发后，进行常规基因检测没有检测到基因变异，使用了培美曲塞联合卡铂的化疗方案（目前针对肺腺癌最有效的化疗方案），获得了最长的疾病控制持续时间。因此，非小细胞肺癌靶向治疗前一定要做基因检测，基于基因分型诊断的精准治疗才能给病人带来获益。 

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2. 患者在二线药物治疗进展后，很少见地进行了手术，切除了肿瘤病灶，应该怎样评价这次手术在整个治疗中的意义？

郑迪教授：

厄洛替尼治疗进展后，考虑到患者状态不错，分两次进行了包括颈部纵隔镜术、左肺切除、胸膜外分离、心包内分离、心包重建、右肾上腺切除手术，切除了肺原发灶和肾上腺转移灶。这个手术在技术上非常具有挑战性，从结果上看手术获得了成功，11个月后才在右肺出现复发。手术并非IV期肺癌的推荐治疗手段，但对于个别高度选择的患者，例如孤立的远处转移，手术治疗仍有可能带来一些生活质量或生存期获益。该患者手术的价值在于有效的降低了肿瘤负荷，获得一段时间的无病生存，为其他治疗赢得时间，并为后续的基因检测、高通量测序提供了足够的肿瘤组织。

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3. 这位患者在2012年初进行的EGFR、ALK等常见基因中并没有发现基因突变，直到2013年 初使用高通量测序才发现了FBXW7非激活突变，您怎么看这个问题？这个FBXW7失活突变会不会在疾病发生初期就一直存在？

郑迪教授：

这位患者在第一次手术后，对EGFR、KRAS、BRAF、ALK重排和c-MET扩增一一进行了检测（这些基因目前已经写入到NCCN指南，建议非小细胞肺癌患者在治疗前第一时间检测），但是很可惜并没有发现变异，因此选用了培美曲塞联合卡铂的化疗方案。11个月后疾病再次进展，进行高通量测序（NGS）发现FBXW7基因具有失活突变p.R465H，最后正是针对这个变异使用靶向药物获得了非常不错的疗效。FBXW7是一个略显冷门的肿瘤相关基因，我查了下在PubMed数据库仅有几百篇癌症相关文章（EGFR基因在26000篇以上）；TCGA数据库中FBXW7在肺腺癌变异比例为1.2-4.4%。这类不常见基因在过去的临床治疗中根本不会被考虑检测，而这更体现了目前NGS在临床基因变异检测优势:在覆盖常规基因检测位点的同时，还能同时检测到其他相对少见的基因突变情况，为患者的治疗提供了更全面的诊断信息。

是否一开始就存在这个突变，我觉得有两种可能：
一、患者治疗初期确实未出现该罕见位点的突变，后于2013年后出现了该突变，恰好被NGS检测出来；
二、患者早在疾病初期就出现该罕见位点的突变，由于受限传统的检测技术（单基因热点突变检测）未被检测到，之后应用NGS高通量特点发现了FBXW7非激活突变。

如果是第二种情况，更提示着我们在临床中应该尽早为此类患者进行NGS基因检测，更早的精准治疗可以达到更好的临床获益。

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4. 该患者最后使用了坦西莫司获得了很好的疗效，我们从中能得到哪些启示？如果您是该患者的主治医生，您会做怎么样的考虑？

郑迪教授：

坦西莫司是针对mTOR的靶向药物，但目前批准的适应症是肾癌，这位患者发生了FBXW7失活突变，经过分析发现可能对mTOR抑制剂敏感(见后续基因和药物有效机理分析)。幸运的是使用坦西莫司后患者的疾病获得了非常好的控制，并能参与体育运动。这个病例给我们三个启示：

1）进入精准治疗时代，当化疗失去作用或者标准治疗方案的疗效进入瓶颈的时候，靶向治疗是我们需要寻找的突破口。对于这些没有常见基因变异靶点的患者来说，可以考虑尝试使用跨适应症靶向药物，而这些靶向药物更不能盲吃，一定要基于和这个药物有关的靶点检测结果来进行使用。

2）我们需要清晰认识到，目前靶向药物的获批是基于它的作用靶点，批准的适应症更多是因为这个作用靶点在这类肿瘤中出现的频率更高，但并不代表其他癌种中不会出现相同或相似的用药靶点。

3）目前常规的几种肺癌基因检测覆盖有限，只能检测到已知的热点突变位点，而新的NGS技术能够找到之前我们没有关注到的新的基因变异靶点，正是这些新靶点为我们为患者使用其他靶向药物，以获得更好的疗效突破提供了机会。

如果该病例是我的患者，根据患者的经济条件，我会建议患者在治疗前进行NGS检测：如果检测结果为常见肺癌驱动基因突变（EGFR、ALK、ROS-1、RET、BRAF、HER2、MET、KRAS），则根据指南建议进行相应的靶向治疗；如果检测结果为其他基因突变，在还有标准治疗的情况下，优先进行标准治疗，疗效进入瓶颈期后根据检测结果，在和患者沟通同意后，使用相应靶向药物进行治疗；如果检测没有找到可用药的基因变异，则遵循指南和循证医学进行常规化疗。NGS检测技术为患者使用其他靶向药物提供了可能，提供了新的治疗希望。 

3. 分子机制解析

关于本病例中提到的FBXW7非激活突变，mTOR信号通路以及坦西莫司的治疗机制，我们邀请至本医疗科技的王欢博士进行补充解析。

王 欢  博士

至本医疗科技 医学联络官

中山大学生物化学与分子生物学专业博士

师从著名基因治疗先驱James M Wilson教授

曾在Life technologies和Thermo Fisher公司任职技术应用专家，专注于NGS技术在肿瘤与遗传疾病中的转化应用，对基因在治疗方面的应用有着深刻的了解

1. FBXW7基因及失活突变：

FBXW7的全名是F-box and WD repeat-domain containing 7，也叫hCDC4、FBW4、hAGO。它编码的蛋白是FBOX家族的成员，是多亚基泛素连接酶SCF的底物识别成员，参与调控一些原癌基因蛋白（如周期素E1、c-Myc 、c-Jun 、Notch等）依赖泛素的蛋白酶解，也会促进促癌蛋白mTOR的降解；同时它也是依赖于p53的抑癌基因与细胞周期调控基因，在细胞周期、分化与凋亡中起着重要的作用。总体来说FBXW7是一个抑癌基因，可通过降解mTOR、Notch等促癌蛋白质发挥肿瘤抑制作用。R465H突变会导致FBXW7无法与泛素化底物结合，无法降解促癌蛋白质，这种突变就是FBXW7的失活突变。FBXW7在许多肿瘤中都会发生缺失/突变，总的突变率约为6%。

2. mTOR通路及相关药物：

mTOR是一个丝氨酸-苏氨酸激酶，属于PI3K相关的激酶家族，参与介导生长、营养、能量获取等来调控细胞增殖、凋亡等。mTOR处于肿瘤信号通路的关键位置，针对mTOR的抑制剂被广泛应用于肿瘤的靶向治疗。常见的有西罗莫司（又称雷帕霉素、雷帕鸣）、依维莫司、坦西莫司以及处于临床试验阶段的第二代、第三代mTOR抑制剂。对于抑制剂在肿瘤治疗中的应用尚无明确的指导原则。

由于三代mTOR抑制剂分别作用于mTOR蛋白的不同结构域，当一代mTOR抑制剂治疗出现耐药时，可根据其情况选择二代或三代mTOR抑制剂

3. FBXW7失活突变可能对mTOR抑制剂敏感：

FBXW7是一个抑癌基因，其下游调控包括mTOR在内的多个基因；当FBXW7发生突变时，FBXW7对底物抑制功能丧失，mTOR就不受抑制而过表达进而导致肿瘤细胞的增殖与侵袭；此时，利用mTOR抑制剂来替代或补充失活FBXW7对mTOR基因抑制作用，从而达到抑制肿瘤细胞增殖与侵袭的目的（如下图）。

小结

★ 首例FBXW7失活突变NSCLC患者，应用mTOR抑制剂获得成功的案例

★ 除指南推荐的NSCLC常规8基因检测外，罕见基因变异同样能带来靶向治疗机会

★ 非小细胞肺癌靶向治疗前一定要做基因检测，盲试不可取。

★ 高通量测序技术揭示既往未被关注的基因变异和治疗靶点，为患者提供全新的治疗机会。在患者经济条件允许的情况下，推荐使用二代测序进行基因检测。

★ 非适应症瘤种同样可能存在靶向药物的敏感基因变异，因此基于靶点通路进行靶向药物跨适应症选择在理论上是合理的。

长按DNA，进入精准医疗世界！

参考文献：

1、Villaruz LC, Socinski MA. Temsirolimus therapy in a patient with lung adenocarcinoma harboring an FBXW7 mutation. Lung Cancer. 2014 Feb;83(2):300-1.

2、Malyukova A, et al. The tumor suppressor gene hCDC4 is frequently mutated in human T-cell acute lymphoblastic leukemia with functional consequences for Notch signaling. Cancer Res. 2007 Jun 15;67(12):5611-6.

3、Cao J, et al. Fbxw7 Tumor Suppressor: A Vital Regulator Contributes to Human Tumorigenesis. Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(7):e2496.

4、Davis RJ, et al. Tumor suppression by the Fbw7 ubiquitin ligase: mechanisms and opportunities. Cancer Cell. 2014 Oct 13;26(4):455-64.

5、Rodrik-Outmezguine VS, et al. Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor. Nature. 2016 May 18;534(7606):272-6.