FGFR基因的抗肿瘤治疗药物

RTKs是最大的一类酶联受体，已发现有50多种不同的RTKs家族成员，其中主要包括成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)、EGFRs、PDGFRs、VEGFRs和HGFRs。FGFR氨基酸序列在成员之间以及不同物种之间高度保守。FGFR家族成员的不同在于彼此之间配体亲和性以及组织特异性。成纤维细胞生长因子(FGFs)能与FGFRs高亲和力结合，参与许多生物学过程，如调节器官发育、新生血管生成、细胞增殖、迁移、抗凋亡等。FGFR基因的激活突变和扩增，导致FGFR蛋白的扩增，与许多恶性肿瘤的发生、发展有着密不可分的联系。FGFRs可作为肿瘤治疗的靶标。FGFRs主要分为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4种亚型。各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点。当配体与受体特异性结合后，诱导FGFR自身磷酸化，进而二聚化，使得其结构域从非活性状态转变为活性状态。活化的FGFR又与胞内的激酶互相靠近，相互磷酸化，从而激活下游一系列的相关信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶 /蛋白激酶B (PI3K/Akt)等，最终刺激细胞的增殖、分化，抑制细胞凋亡。

靶向FGFR的药物，可分为两类

一类是化学小分子抑制剂，作用于FGFR膜内激酶结构域，它可以竞争性或非竞争性的与FGFR胞内激酶结构域结合，抑制FGFR的自身磷酸化、二聚化和催化下游蛋白磷酸化的能力，从而抑制FGFR信号通路。

另一类是生物单抗或多肽抑制剂，它可以与FGFR的胞外区结合，阻止配体FGF与FGFR的结合，从而抑制FGFR的二聚化和激活，阻断FGFR信号的转导。

已上市的靶向FGFR的药物均为多靶点的RTKs抑制剂，包括Regorafenib、Ponatinib、Intedanib和Lenvatinib，Masitinib处于上市前登记阶段。

FDA批准多种能够靶向FGFR3的多靶点酪氨酸激酶抑制剂：帕唑帕尼用于晚期肾癌和接受过化疗的晚期软组织肉瘤；普纳替尼用于治疗慢性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病；乐伐替尼用于治疗晚期肾细胞癌和甲状腺癌，尼达尼布用于治疗特发性肺纤维化。多靶点的RTKs抑制剂一般先靶向于非FGFR的RTKs，如VEGFR、PDGFR和c-Met等，由于RTKs家族具有一定保守性，故在筛查酶抑制活性时，发现它们对FGFR也有一定抑制活性。

在靶向FGFR的小分子抑制剂研究方面，已有AZD-4547、BGJ-398、LY-2874455、JNJ-42756493和CH-5183284共5个化合物报道了其与FGFR蛋白的共晶结构。另有PRN-1371、BLU-554和ARQ-069报道了其先导化合物与FGFR蛋白的共晶结构，且它们的结构与其先导化合物的结构很相似，故作用模式应该与其先导化合物类似[PMID:27976968]。在靶向FGFR的生物单抗或多肽抑制剂研究方面，已经有MK0646、Figitumumab、Cixutumumab、BIIB022、AMG479、FP1039处于临床研究，其中FP1039是选择性靶向于FGFR的抑制剂，其它药物是FGFR的多靶点抑制剂。

ATP竞争性可逆FGFR抑制剂

FGFR可分为ATP竞争性可逆抑制剂，不可逆抑制剂，ATP非竞争性抑制剂。这里小编着重介绍ATP竞争性可逆FGFR抑制剂。

ATP竞争性可逆FGFR抑制剂与蛋白作用的区域分为铰链区(hinge region)、铰链区向内的疏水口袋(pocket1)、铰链区向下的口袋(pocket2)和铰链区向外延伸的近溶剂端结构域(near solventdomain)四个部分[PMID:21936542]。

ATP和小分子抑制剂与蛋白结合的最重要的作用区域是铰链区，小分子抑制剂的母核与铰链区的Glu562和Ala564的氢键作用。由小分子配体的一个伯胺或仲胺上的一个H原子作为电子受体，与蛋白氨基酸残基的羧基或氨基提供的孤电子对结合，形成一个氢键；还有小分子配体的叔胺N原子或羰基O原子作为电子供体，与蛋白氨基酸残基的H 原子作用，形成另一个氢键。

Pocket1是一个较大的疏水口袋，由口袋附近疏水氨基酸Ala640、Val559和Val561残基构成，它能与插入口袋的配体的疏水基团有很好的范德华力作用。能够插入此疏水口袋的基团多为具有3,5-二甲氧苯基型结构的配体。pocket1是小分子在多种RTKs中对FGFR酶表现出选择性的重要区分位点。

Pocket2由此口袋附近的Leu484、Gly485、Val492的疏水或亲水基团构成，能与插入该区域的基团有亲水或疏水的作用。临床研究中的FGFR小分子抑制剂中仅有少数几个化合物会与此部分有作用。

铰链区延伸出去位于近溶液端的结构域, 该结构域由Gly567、Asn568、Glu571等的极性和非极性基团组成，与小分子在靠近铰链区可能有疏水的范德华力作用，在远离铰链区的近溶剂端可能有氢键等亲水作用。

随着FGF-FGFR信号通路研究的深入和精准医疗的高速发展，FGFR抑制剂会迎来更蓬勃的发展。目前上市的FGFR抑制都是多靶点的抑制剂，存在恶心，无力，心血管方面的不良反应和耐药问题。二代FGFR抑制剂是单一靶向FGFR的，如AZD-4547，相对于一代FGFR抑制剂，降低了不良反应，但仍然存在耐药问题。相信三代FGFR抑制剂，如ARQ-087能够通过联合用药，一定程度上解决耐药问题。