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2019 泌尿肿瘤最新资讯

 妙音禅韵 2019-05-15

美国泌尿外科协会2019年会(AUA 2019)于5月3-6日在美国芝加哥召开。

AUA是全球泌尿外科领域最具影响力的两大学术组织之一,本届年会共有来自全球100多个国家和地区的超16000名领域内医生和研究者参会。此次盛会重点讨论当前临床热点问题,包括膀胱癌、前列腺癌和肾癌的诊断和治疗,同时还包含丰富的基础研究内容。

我们将在这几天与大家分享一线最新的学科进展。

【膀胱癌部分】

大会第一天的Podium部分内容聚焦非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC),我们挑选了其中几个重要的研究介绍给大家。

➤NMIBC是否应该行主动监测(AS)?

低危(LR)非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)约占新诊断膀胱癌的50%。大多数病人虽然复发,但很少进展为肌肉侵犯性膀胱癌(MIBC)。根据Sylvester等人的研究,pTa期的低级别非肌层浸润性膀胱癌(LG-NMIBC)的5年进展率约0.8%,即使在复发后,进展到MIBC的机会不超过6%。经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)被认为是NMIBC的标准治疗方案。

然而,许多LG-NMIBC老年患者存在多种全身疾病,因此导致出血、膀胱穿孔或尿道狭窄等并发症的风险增加。此外,老年患者麻醉并发症的风险也更高。而且反复的NMIBC治疗可能会导致更高的并发症发生率及治疗费用。Soloway等人首先提出“first of all, do no harm”,主张避免过度治疗,建议将“主动监测(AS)”作为LR-NMIBC术后一个安全和有效的替代策略。AS的目的是减少NMIBC患者随访过程中行TURBT的次数,并且AS不会影响肿瘤进展时的干预治疗。关于低危非肌层浸润性膀胱癌是否应该AS,此次大会很多专家学者都发表了自己的见解。

来自意大利的Rodolfo Hurle报道了一项关于LR-NMIBC术后行主动监测的前瞻性研究(BIAS project)。

该研究入组标准为:pTa (G1-G2) 或 pT1a (G2),肿瘤最大径≤1cm,肿瘤数目≤5个,无血尿,尿细胞学检查阴性。主动监测方案为:TURBT术后一年内每3个月行一次,随后半年一次的膀胱镜检查。主要观察终点为AS失败率。

研究结果显示:对于入组的120例AS 患者,61例(33.7%)监测失败、需要进行后续进一步治疗处理。对于61例AS失败患者:20例病理结果为良性,另外41例出现复发,但没有出现pT2期,因此在AS过程中没有出现需要行全膀胱切除的患者。因此研究者认为AS对于低危NMIBC是有效可行的。 

来自西班牙的Fernando Lozano教授报道的前瞻性研究同样认为:尽管低危NMIBC容易复发,但很少出现进展,因此可以对低危NMIBC进行AS。该研究的入组标准为:pTa期,复发肿瘤,无血尿,患者接受行膀胱镜检查主动监测;排除标准为:G3肿瘤,原位癌,放疗史。AS方案为:术后3个月,随后每6个月行一次膀胱镜检查,直至需要行TURBT治疗。

研究结果显示: 102例患者进行了AS,平均年龄71.5岁,平均随访时间95.35个月,65例患者(71.4%)复发并行TURBT治疗(平均28个月)。TURBT的主要原因包括:泌尿科医生的判断(23%),肿瘤大小(13%),血尿(13%),病变数量增加(10%),患者要求停止AS(10%),细胞学阳性(10%)。16例患者(17.58%)在分级上进展,20.87%在T期进展(pTa-pT1a/b),仅有5例患者进展至pT1b(5.49%)。该研究也支持对低危NMIBC患者行AS。

Shane L. Barney教授对比了非肌层浸润性膀胱癌TURBT术后的两种AS方案(临床试验号 NCT02298998)。该研究主要目标为评估AS的可行性,次要目标为相比于高频主动监测(HF-AS),低频主动监测(LF-AS)是否改善患者生活质量、是否减少疼痛以及降低治疗费用。低危及中危NMIBC患者在TURBT术后随机入组了HF-AS组及LF-AS组。HF-AS组患者术后每3个月复查一次膀胱镜,LF-AS组患者在术后第3/12/24/36/48个月分别复查一次膀胱镜。

初步研究结果表明:对于入组的35例患者(HF-AS组17例,LF-AS组18例),通过平均18.5个月(8.7~22.5个月)的随访,HF-AS组有6例进行了膀胱组织活检,其中4例出现复发;LF-AS组有3例进行了膀胱组织活检,其中2例出现复发(p=0.5)。随访期间没有患者出现肿瘤进展,LF-AS组与HF-AS组患者的生活质量及疼痛感受无明显差别,HF-AS组每位患者的自付医疗费用比LF-AS组平均多花70.96美元。鉴于患者倾向于更加频繁的膀胱镜随访检查,研究者得出初步结论认为没有必要行低频主动监测。

➤除了主动监测的问题,关于NMIBC还有一些其他有意思的研究。

来自日本的学者报道了慢性肾脏疾病(CKD)与TURBT后肿瘤预后的关系。患有CKD的膀胱癌病人在膀胱内的无复发生存期、无肌层浸润生存时间及无转移生存期均弱于无CKD的膀胱癌患者,证实了CKD是影响TURBT术后复发的重要因素。

另一项研究阐明了雄激素抑制与膀胱癌之间的关系。2016年EU有文章已经报道了人群中非那雄胺的使用可以降低膀胱癌的发生率。本研究中研究者归纳了2001-2017年美国单中心274名NMIBC患者,其中36名患者使用雄激素抑制治疗(包括5-ARI,GnRH激动剂及抗雄治疗)。

结果显示:雄激素抑制治疗与抗雄治疗药物联用可以增加NMIBC的无进展生存期及特定人群中无复发生存率。研究者也提到了2017和2018年JU有两篇相似的报道:日本人群中雄激素剥夺治疗与度他雄胺的使用可影响NMIBC的复发,而芬兰的研究显示5α还原酶抑制剂的使用可影响膀胱癌的特异性死亡率。

来自华盛顿大学的Sekar教授讲述了II型糖尿病的发病程度、二甲双胍的使用与NMIBC的BCG膀胱灌注间的关系。研究者使用Meta分析共纳入了8774名符合条件的膀胱癌患者,按糖尿病情况分为无糖尿病组、轻微糖尿病组及严重糖尿病组,并且糖尿病患者中有1136名使用了二甲双胍治疗。

结果显示:严重糖尿病组与无糖尿病组相比较,糖尿病明显提高了疾病进展的风险,并且对于严重的糖尿病患者,二甲双胍服用1年后可以一定程度地对抗这种作用。本研究显示了糖尿病对于膀胱灌注病人的危险性,也初步证明了二甲双胍在该群体中的作用。

来自欧洲的多中心联合研究聚焦BCG膀胱灌注无效的患者使用术后热灌注化疗对于患者肿瘤情况的影响。来自14个欧洲多个机构的87名患者符合BCG治疗无效的标准,23名(26.4%)为原位癌,52名(59.8%)为乳头状癌,12名(13.8%)同时有原位癌和乳头状癌。在64名乳头状膀胱癌患者中,35名(54.7%)为Ta,29名(45.3%)为T1 NMIBC。 66名患者(75.9%)患有高风险疾病。中位随访15个月(IQR:8-29个月),其中44名患者发生疾病复发;12个月的无复发生存期为55%,24个月的无复发生存期为48%;24个月的无进展生存期为95%;在原位癌患者中,6个月完全缓解率为57%,只有1名患者出现疾病进展。因此对于BCG无治疗反应的NMIBC患者,热灌注化疗也是一种选择。

此外,简述一些膀胱癌的研究成果,包括:血清中性粒细胞与淋巴细胞的比值可以作为正在接受BCG灌注的NMIBC患者的预后因素;伴有无症状的尿路感染可以减少低级别膀胱乳头状癌患者的复发率;VEGF-D水平增高可以增强膀胱灌注与口服舒尼替尼联合治疗高危NMIBC的效能等。 

【肾癌部分】

——技术巅峰后的反思

今年,AUA大会主会场将肾癌专题作为开场内容,并设置了四个主题长达两个半小时的汇报和讨论,这多少有些令人惊讶。肾癌治疗在微创技术层面的进展并不多,肾癌合并腔静脉癌栓的治疗在达芬奇平台下也已达到技术巅峰,当人们正在翘首以待下一个技术突破时,关于肾癌治疗的反思潮正悄然来袭,CARMENA研究就是典型的代表,他推动泌尿外科医生去思考,这个手术我是否应该做?

今年,AUA会议主会场的肾癌专题分为四个部分,虽然没有高精尖技术内容,但仍然引起了大家的热切关注。这四个主题分别是:老年人小肾肿瘤的治疗, T1b/T2期肾肿瘤的治疗、机器人保留肾单位手术的技术,以及肾肿瘤疑难病例的多学科讨论。其中,关于保留肾单位手术的技术这一主题竟然是其中最乏味的,插在几个主题中反而有些画蛇添足。

第一部分是关于小肾肿瘤治疗的辩论,主持人是来自麻省总医院的Blute教授,他首先介绍了患者的基本信息,患者为71岁男性,右肾中级背侧发现一枚最大径约3.5cm的肿瘤,既往身体状态良好,有2型糖尿病史,服用二甲双胍治疗。

7名辩论人分别代表主动监测、穿刺活检、开放肾部分切除、腹腔镜肾部分切除、机器人肾部分切除、冷冻消融以及射频消融阐述自己的理由。

笔者印象最深刻之处在于辩论人善于引用文献,用数字说话。

➤主动监测

首先来自Milton S. Hershey医学中心的Raman教授阐述自己支持主动监测的理由,主要基于以下5个方面:

1)小肾肿瘤的生物学行为

2)转移的可能性

3)引起死亡的可能性

4)延迟干预的肿瘤控制效果

5)治疗相关的风险。

· 小肾肿瘤的惰性生物学行为

直径3.5cm,RENAL评分7分的肾肿瘤,其良性的可能性超过20%,即使为恶性,其中85%的肾肿瘤也是进展缓慢的惰性肿瘤。有文献报道称肾部分切除术后病理显示30%为良性肿瘤。

· 小肾肿瘤转移的可能性极低

主动监测的三个大型数据库的随访结果提示,肿瘤发生转移的可能性不超过1%,其中,美国DISSRM数据库中位随访2.1年,未发现肿瘤转移。

· 小肾肿瘤引起死亡的风险极低

· 延迟干预不影响肿瘤学控制效果

FCCC数据库提示,76%延迟干预的肾肿瘤患者仍能选择保留肾单位手术,其局部复发率仅有1%,3年无转移生存率为100%。DISSRM数据库提示,21例延迟干预的患者未见复发。

· 主动监测相比其他干预措施风险最低

无论是部分切除还是消融手术,甚至穿刺活检,都有一定概率发生严重并发症,而主动监测为零风险。

➤穿刺活检

来自华盛顿大学的Psutka教授阐述了自己选择穿刺活检的理由。肾肿瘤穿刺活检目前仍存在很大的争议,反对者认为其会带来不必要的风险、无诊断率过高,或者认为肾肿瘤穿刺不能改变治疗决策,但Psutka教授认为,肾肿瘤穿刺活检能帮助判断是否为肿瘤,肿瘤良恶性,以及肿瘤组织学类型和细胞分级,甚至能为我们提供预后相关的信息。

肾肿瘤穿刺活检的敏感性达到97.5-99.7%,特异性高达96.2-99.1%,对于肿瘤良恶性的判断准确率高达99%,而影像学评分无法帮助我们鉴别良恶性。

对于肾肿瘤活检最大的担忧在于无诊断率。目前的研究认为肾肿瘤穿刺活检无诊断率为10.3-23%,其中直径2.1cm-3.9cm的肾肿瘤无诊断率约为15%。但这些病人经过再次穿刺活检,79-100%的患者能获得明确诊断,因此总无诊断率不超过10%,而发生无诊断的活检肿瘤往往具备以下特性:小的囊性占位,无明显增强,左侧肿瘤,皮肤到肿瘤的距离超过13cm。 

来自University of Wisconsin School of Medicine and Public Health的1155例肾肿瘤穿刺最大样本的单中心报道指出,30天内的并发症发生率为2%,Clavien 3级以上的并发症发生率为0.4%,未见死亡及肿瘤种植,证实肾肿瘤穿刺是安全并可以常规开展的。

肾肿瘤穿刺活检可以避免在肾部分切除后发现肿瘤是惰性或者良性时对初始的肾部分切除的手术决定发生质疑。从指南角度来说,EAU和AUA指南均要求在消融术前行穿刺活检,同时对准备行主动监测的患者行穿刺活检。2017年ASCO会议指出对于治疗决策可能因为穿刺活检改变时,建议对小肾肿瘤进行穿刺活检。

结合这个病例,Psutka教授认为该患者为良性或惰性肿瘤可能性较大,穿刺活检预期诊断率为91%,敏感性、特异性均为98%,穿刺相关严重不良反应发生率低,应首先考虑穿刺活检获得病理诊断从而决定下一步的治疗方式。

➤开放肾部分切除

来自克利夫兰的Campbell教授阐述了自己选择开放肾部分切除术的理由。Campbell教授一生从事肾肿瘤相关临床和研究工作,以主编身份编写了2017年AUA局限性肾癌的指南。

他认为开放肾部分切除术相比微创肾部分切除术,主要优势在于肿瘤学控制、并发症以及肾功能保护三个方面。从肿瘤学控制的角度来讲,他引用了2010年EAU的回顾性研究,该研究纳入了2006年前发表的肾部分切除术的研究,共754例患者,96%采用开放肾部分切除术,许多病例在现在看来仍然是非常复杂且有挑战性的,肿瘤复发率仅为2.4%。而2017年JU发表的回顾性研究认为,微创肾部分切除术是肿瘤局部复发的高危因素。

一项纳入2013至2018年的系统性综述纳入了45786例肾部分切除的患者,总的切缘阳性率约为6.7%,其中开放手术的切缘阳性发生率显著低于微创肾部分切除术,提示开放肾部分切除术肿瘤学控制效果可能更好。

从并发症发生率的角度,最近的多数研究认为开放肾部分切除与微创肾部分切除相比没有显著差异或差异体现在轻度并发症,如切口愈合和尿瘘。但在围手术期严重并发症,如出血需要栓塞或者肾切除以及围手术期死亡率方面,两者无显著差异。

从肾功能保护的角度,Campbell教授认为开放手术可以最大限度保留有效肾单位,进行更为精准的重建,同时采用术中低温,可以有效保护肾脏的功能。

➤腹腔镜肾部分切除

来自Zucker School of Medicine的Kavoussi教授阐述了自己选择腹腔镜肾部分切除术的理由,首先微创手术相较开放手术显著减少了切口感觉异常、麻木以及胁部膨出的几率,显著改善手术后生活质量以及外观改变带来的困扰,因此手术向微创化发展是大势所趋。

他不建议这样的病人进行主动监测,患者的预期生存时间是14年, 肿瘤目前最大径为3.5cm,靠近肾窦,以每年0.4-0.8cm的速度增大。而临床分期为T1b期肾癌,术后病理升级为T3a侵犯肾窦脂肪的可能性为27%,且31%T3a期肾癌可能发生复发和转移。因此,选择主动监测可能会失去治愈肿瘤的机会。

Kavoussi教授最后总结,当肿瘤最大径超过3cm时,消融手术的肿瘤控制效率降低,并发症发生率显著上升,开放肾部分切除会造成严重的外观改变及合并症,主动监测可能导致患者治愈机会的丢失或者保留肾单位手术的失败,因此微创肾部分切除术对于该患者是合适的治疗手段。 

➤机器人辅助肾部分切除术

来自克利夫兰的机器人手术专家Ponsky教授阐述了选择机器人肾部分切除术的理由,相比腹腔镜肾部分切除术,机器人肾部分切除可以显著缩短学习曲线,减少切缘阳性率的发生,减少中转开放的几率,缩短热缺血时间。

相比开放肾部分切除术,机器人手术同样具有不可比拟的优势:术中出血量更少,住院时间短,降低再次入院的可能,能更好地保护肾功能,同时其切缘阳性率和5年肿瘤特异性死亡率与开放手术无显著差异。

同时综合手术和相关并发症处理的花费,在美国机器人手术的平均费用已经低于传统开放肾部分切除术。来自英国的研究也证实,机器人手术能减少术后3月内并发症相关的医疗费用,同时减少1年的总体花费。这两篇研究也颠覆了认为机器人手术医疗支出更大的传统观点。

同时,在机器人平台下,一些新型成像技术的应用能够使手术更加精确,对肾脏功能的保护更好。 

➤冷冻消融

华盛顿大学医学院的Figenshua教授技高一筹,支持优先采用冷冻消融的治疗手段。首先该患者的肿瘤靠近集合系统,RENAL评分可能达到9分,肿瘤进展的风险较高,不适合行主动监测,而靠近集合系统的肿瘤也不适合射频消融术,冷冻消融对于局限性肾肿瘤的控制效果总体更好。

Figenshau教授列举了一些关于冷冻消融的文章,结果指出参加辩论的每位专家都发表过支持冷冻消融治疗小肾肿瘤的文章,从肿瘤控制,肾功能保护,围手术期并发症及花费等各个角度证明了冷冻消融治疗小肾肿瘤的优越性。

Figenshau教授认为冷冻消融治疗小肾肿瘤具有显著的优越性,其微创、安全、有效、可重复,有利于肾功能的保留。他幽默地总结道,鉴于在座的各位都发表文章支持冷冻消融治疗T1a期肾肿瘤,因此我们认为它是治疗小肾肿瘤最理想的治疗手段。

➤射频消融

来自北爱尔兰的Belfast City Hospital的Curry教授阐述了支持射频消融的理由,射频消融的优势主要体现在五个方面:控制肿瘤进展,避免并发症,改善生活治疗,保留肾功能以及减少医疗费用。

多个肾肿瘤射频消融研究的长期随访结果均证实射频消融肿瘤控制的有效性,10年肿瘤特异性死亡率为94-100%。同时,射频消融在肾功能保护方面具有明显优势,适用于肾功能不全、孤立肾及多发肾肿瘤患者,射频消融的医疗支出也显著低于各类型肾部分切除术,因此他认为射频消融对于小肾肿瘤是理想的治疗手段。

七位代表各自阐明观点后,现场观众立即投票,投票结果从某种程度上反映了当前小肾肿瘤治疗的现状和趋势: 

机器人肾部分切除术获得支持者最多,其次是冷冻消融和主动监测,开放肾部分切除术在小肾肿瘤的治疗中已经逐渐退出了历史舞台。有48%的医生没有选择肾部分切除术,足以证明外科医生已经在反思手术的必要性,创伤更小的消融术以及主动监测获得了越来越多的认可。前列腺癌主动监测的理念已经深入人心,这在客观上推动了肾癌主动监测理念在欧美国家的推广。

选择冷冻消融的比例远高于射频消融,笔者认为主要有以下几个原因:

首先,冷冻消融开展更早,第一例经皮肾肿瘤冷冻消融报道于1995年,而第一例肾肿瘤射频消融报道于1997年;

其次,冷冻消融技术在泌尿外科开展更为广泛,冷冻技术治疗前列腺癌已经经历了数十年的探索,积累了更多的治疗经验;

最后,该患者肿瘤紧邻集合系统,投票者普遍担心射频消融可能造成集合系统的损伤甚至肾盂挛缩,而在开展射频消融经验较少的单位的确存在这样的风险。

对于投票前两名的机器人肾部分切除术和冷冻消融术,现场又进行了第二轮PK,Ponsky教授再次强调了其与开放肾部分切除术相比的优势,而支持冷冻消融术的Figenshau教授则再次强调了冷冻消融术多方面的优势及前景。最终机器人肾部分切除术获得了2/3的投票,冷冻消融术虽败犹荣,取得了1/3的投票。

总体而言,小肾肿瘤治疗微创化的趋势不可逆转,借用Clayman教授的一句话“From Knife to Needle, to Nothing.”虽然机器人手术目前仍是主流,随着外科医生对肾肿瘤的理解进一步加深,以及新型技术的不断涌现,未来肾肿瘤的治疗必然是更加微创和个体化的。泌尿外科医生正逐渐从传统“开刀匠”的定位中走出来,进行角色的转换,从肿瘤科医生的角度来审视这一亚型繁多的肿瘤。

选择对患者最合理、最有利的治疗手段,这才是我们努力的方向。

【前列腺癌部分】

——聚焦晚期前列腺癌热点:从临床实战到理论梳理

在过去的几十年里,ADT一直都是晚期前列腺癌的主要治疗手段。近年来,随着多项临床试验突破性成果的问世,晚期前列腺癌的治疗手段变得越来越丰富多彩。2019年各大学术会议包括ASCO GU,EAU都对晚期前列腺癌治疗策略进行了综述。本次AUA同样针对晚期前列腺癌的治疗热点进行梳理,从3个临床病例入手,由几位教授向大家呈现当下晚期前列腺癌的临床实践及相应的理论基础。

➤病例一:寡转移性前列腺癌

72岁男性,初始PSA 112ng/ml,cT2b,GS:4+4=8分,既往高血压病史,主诉背部疼痛。CT示盆腔肿大淋巴结,骨扫描是骨转移(低瘤负荷)。

主持人提出的第一个问题是:该患者选择何种治疗手段?理由是什么?

目前关于转移性激素敏感性前列腺腺癌主要推荐的治疗手段包括ADT+多西他赛化疗以及ADT+新型内分泌治疗药物(包括:阿比特龙、恩杂鲁胺)。 

关于ADT+多西他赛化疗相信大家并不陌生,2015年CHAARTED研究成果在晚期前列腺癌治疗领域引起轰动,2019年ASCO GU也报道了该研究的最终分析结果,结果显示相比于单纯ADT,在ADT基础上加上6个疗程的多西他赛化疗能够给患者带来近18个月的生存获益,进一步亚组分析显示,高瘤负荷患者从ADT+化疗中获益明显,而低瘤负荷患者无法从ADT+化疗中显著获益。

ADT+阿比特龙有两项著名的研究:LATITUDE研究及STAMPEDE研究,LATITUDE研究入组人群为高危转移性前列腺癌患者,其特征与CHAARTED研究中高瘤负荷患者临床特征有相似之处,而STAMPEDE研究入组患者不区分高/低危或高/低瘤负荷,两项重磅研究均证实患者能从ADT+阿比特龙中获益。2018年ESMO会议还公布了STAMPEDE研究G组亚组分析,结果显示无论高瘤负荷患者还是低瘤负荷患者均能从ADT+阿比特龙中获益。

2019年ASCO GU还展示了ARCHES研究成果,该研究结果显示给予转移性激素敏感性前列腺癌患者ADT+恩杂鲁胺治疗能够降低61%的影像进展(PFS)风险,进一步丰富了转移性激素敏感性前列腺癌的治疗选择。 

那么,针对这样一名患者我们在临床中应该如何选择合适的治疗手段呢?

参会专家给出了自己的意见:该患者为低瘤负荷的转移性激素敏感性患者,从CHAARTED研究结果来看,患者从ADT+多西他赛化疗中获益有限,而ADT+阿比特龙无论对于高瘤负荷患者还是低瘤负荷患者均能带来获益,而ARCHES研究还有待进一步完成,因此他选择ADT+阿比特龙作为该患者的治疗策略。在我们的临床实践中会遇到很多高瘤负荷的转移性激素敏感性患者,针对这部分患者应该如何抉择呢?目前头对头的研究证实ADT+化疗与ADT+阿比特龙在改善患者总生存方面效果相当,因此治疗策略的选择主要考虑患者的年龄、体能状态、基础疾病以及经济情况等综合因素,也让患者及家属共同参与到治疗决策的制定中来。

关于这个病例,大会还针对ADT并发症管理展开了讨论,笔者认为十分有趣。ADT是我们非常熟知的针对前列腺癌的治疗手段,但我们对它的副作用尤其是副作用的管理却知之甚少。SEER数据库回顾性研究显示长期使用ADT的前列腺癌患者发生骨折的风险显著上升,这与长期ADT导致钙的流失有关,因此对于接受ADT的患者建议定期进行骨密度的检测,并建议戒烟、戒酒、负重锻炼,同时补充维生素D3(每日800-1000IU)和钙盐(每日1200mg)。

针对寡转移患者的原发灶治疗也是这两年的讨论热点,STAMPEDE研究H组研究显示对于转移性患者在系统治疗(ADT或ADT+化疗)基础上给予原发灶的放疗虽然不能改善患者的总生存,但却能改善患者的无失败生存率,进一步亚组分析显示对于低瘤负荷患者(按照CHAARTED研究标准)而言,系统治疗+原发灶的放疗能够给患者带来生存获益。

因此,无论2019年的EAU指南还是NCCN指南都把系统治疗+原发灶放疗作为低瘤负荷的转移性激素敏感性患者的治疗选择之一。但这里我们必须明确,该研究结果是基于亚组分析得出的,因此证据等级较低,指南对其的推荐程度也很低。那么转移性患者能否从原发灶的治疗(包括手术及放疗)中获益呢,目前正在开展的多项前瞻性研究也许将来会告诉我们答案,但就目前的临床研究成果而言,针对转移性缓和采取原发灶的治疗尤其是原发灶的减瘤手术还需保持谨慎态度。

针对该病例的总结:

1)ADT+多西他赛化疗能够使转移性激素敏感性患者获益,但主要用于高瘤负荷患者;

2)无论低瘤负荷患者还是高瘤负荷患者均能从ADT+阿比特龙(OS及PFS)或ADT+恩杂鲁胺(仅PFS,OS结果有待长期随访数据揭晓)获益;

3)低瘤负荷患者能从系统治疗+原发灶放疗中获益;

4)原发灶减瘤手术或放疗在转移性前列腺癌治疗中的作用还有待进一步研究证实。

➤病例二:M0去势抵抗性前列腺癌(M0 CRPC)

61岁男性,2014年接受过前列腺癌根治术,术后病理提示:pT3a,N1,GS:4+4=8分,术后接受ADT,4年前PSA开始反弹,目前PSA 6ng/ml,倍增时间5个月,无任何症状,影像学检查未发现明显转移灶。该患者体能状态良好(ECOG=0),尿控恢复好。

我们如何定义M0 CRPC?目前有哪些影像工具评估M0 CRPC?何时使用?

与会专家帮我们复习的M0 CRPC的定义:睾酮处于去势水平(2ng/ml,同时影像学评估未发现远处转移病灶。对该患者传统的影像学评估手段主要包括胸腹CT及骨扫描,但目前PET/CT在发现较小的转移性方面有着显著优势,尤其是近年来研究火热的PSMA PET/CT。

针对该患者的主要治疗手段是什么呢?

针对M0 CRPC的治疗手段同样丰富,2018年ASCO GU会议上分别展示了恩杂鲁胺(PROSPER研究)及阿帕鲁胺(SPARTAN研究)用于治疗M0 CRPC的研究成果。两种药物在改善患者无转移生存(MFS)方面较安慰剂有显著优势,且副作用可控。2019年ASCO GU又报道了Darolutamide在治疗M0 CRPC方面的成果(ARAMIS研究),与安慰剂相比,Darolutamide能显著延长患者的MFS。目前恩杂鲁胺及阿帕鲁胺已经被FDA批准用于M0 CRPC,目前Darolutamide作为治疗M0 CRPC的药物正在接受FDA的审核。这三种药物治疗M0 CRPC的机制类似,主要是靶向雄激素受体(AR),阻断肿瘤细胞内AR的信号通路。

针对该患者与会专家是如何在积极治疗和等待观察之间抉择的呢?

与会专家表示,该患者较年轻(61岁),且PSA倍增时间(DT)很短(5个月),因此他建议早期给予该患者恩杂鲁胺或阿帕鲁胺,应该能从药物中获益,但如果该患者是81岁的老年人,且PSA DT>10个月的话他会选择等待观察。

由此可见,PSA DT对于M0 CRPC患者的治疗至关重要,事实上无论是SPARTAN研究、PROSPER研究,还是ARAMIS研究,其入组标准都是PSA DT<10个月的M0 CRPC患者。

本病例总结:

1)给予PSA DT<10个月的M0 CRPC患者恩杂鲁胺或阿帕鲁胺(Darolutamide正在审批中),能够延长患者的无转移生存率;

2)对于PSA DT>/=10个月的患者,可以考虑观察等待;

3)新型的精准影像功能或许会评估M0 CRPC的疾病状态。

➤病例三:M1去势抵抗性前列腺癌(M1CRPC)

患者54岁,初始PSA 80ng/ml,GS:4+5=9分,全身多发骨转移(高瘤负荷),给予ADT+阿比特龙,初始阶段有效后PSA反弹,主诉背部疼痛,需服用镇痛药物,且排尿困难症状加重。 

对于该患者我们应该采取何种治疗手段,后续治疗如何序贯?

我们都知道关于M1CRPC有很多治疗手段,包括:多西他赛、卡巴他赛、新型内分泌治疗(阿比特龙、恩杂鲁胺)、镭-223以及Sepuleuel-T免疫治疗,但这些治疗手段如何选择,治疗手段失败后如何序贯都是悬而未决的问题,尤其是mHSPC阶段接受过化疗或者阿比特龙治疗的患者进入CRPC后治疗手段的选择都是我们思考和研究的问题。

与会专家列举了一项比较新型内分泌治疗(如阿比特龙)序贯新型内分泌治疗(如恩杂鲁胺)和新型内分泌治疗序贯紫衫烷类化疗的真实世界研究,结果发现新型分泌治疗序贯紫衫烷类化疗的效果优于新型内分泌治疗序贯新型内分泌治疗。 

因此,该病例后续给予了多西他赛化疗,PSA下降4个月后反弹,且疼痛与劳累症状加重,影像学评估提示肝转移。此时的治疗策略如何?基因检测在晚期前列腺癌的应用价值如何?

研究发现,23%的M1 CRPC患者存在DNA修复基因突变,其中11.8%的患者存在胚系DNA修复基因突变,而事实上针对DNA修复基因突变患者给予奥拉帕尼具有良好的效果。最近还有研究显示,铂类化疗(顺铂)对于DNA修复基因突变患者也有一定的效果。这一研究成果进一步丰富了M1 CRPC患者的治疗手段,也为铂类这一传统化疗药物能够发挥更大的作用提供了理论基础。

因此,与会专家认为对于多西他赛耐药患者理论上应该给予卡巴他赛,但该患者对多西他赛迅速出现耐药,提示卡巴他赛效果不佳,建议行基因检测,具体可进行血液的胚系突变检测以及基于肝转移灶穿刺的体系突变检测,并根据检测结果进一步选择合适的治疗手段。

该病例总结:

1)新型内分泌治疗失败后建议序贯多西他赛化疗;

2)M1 CRPC患者考虑基因检测,对于DNA损伤修复基因突变的患者可以考虑给予PARP抑制剂或铂类化疗;

3)对于微卫星不稳定(MSI)患者考虑给予免疫检查点抑制剂治疗(PD-1或PDL-1抗体)

【前列腺癌影像学分期与危险分层】 

本届AUA大会有大量内容聚焦Prostate cancer detection and screening,而Poster环节中关于前列腺癌分期及危险分层有几项有意思的研究。

磁共振用于前列腺包膜外侵犯(ECE)的评估。来自日本的Uehara医生分析了磁共振上肿瘤边界与前列腺包膜接触的长度(TCL)与ECE的关系。该研究纳入220名在DRE上诊断≤T2期并接受根治手术的患者,结果发现:具有ECE的患者TCL明显高于非ECE患者,诊断cut-off值为1.1cm时,ECE诊断敏感性与特异性分别达到95%与61%;与任何TCL值就诊断ECE相比,将TCL定义为大于1.1cm敏感性得到了提高,但特异性相对较低;同时,分析患者生化复发相关临床结局发现,TCL并不能反映生化复发概率。ECE的准确诊断与手术方式密切相关,影像学专家倾向于较高标准以提高诊断ECE的特异性,确保阴性预测价值,以尽可能不剥夺患者保留性神经的手术机会。

这虽然可能能够尽可能提高患者生活质量,但不免带来肿瘤控制方面的担忧,临床仍需要更为准确的方法以提高ECE的诊断效率。

D’Amico危险分层被指南推荐用于前列腺癌的评估,但是基于此危险分层患者的预后仍有较大异质性。来自韩国的Sang Hun Song教授分析了624例D’Amico中危患者,探索能否根据磁共振表现进一步分层。

结果发现:在D’Amico中危患者中,磁共振阴性较磁共振阳性患者有更低比例的高Gleason评分及侵袭性前列腺癌,其术后病理结果与低危前列腺癌类似。作者认为,对于传统D’Amico中危患者,如果磁共振表现为阴性,可将其考虑为低危患者。这对于准确评估前列腺癌患者分层与选择恰当治疗方案提供新的方法。

68Ga-PSMA PET/CT在前列腺癌生化复发中的作用已经得到证实,来自Martini-Klinik的Tobuias Maurer介绍了他们中心用18F-rhPSMA-7 PET/CT 用于前列腺癌根治术后生化复发转移灶的检出。该研究纳入了211名生化复发患者,根据PSA、初始Gleason 评分以及初始治疗作为生化复发的判定标准。

结果发现:18F-rhPSMA-7 PET/CT对于PSA 0.2-0.5, 0.5-1, 1-2,>2ng/ml的患者,检出生化复发的效率分别为72.1%,86.3%,85.7%,95.0%,检出效率与68Ga-PSMA PET/CT相当。该项研究是一项多中心回顾性研究,研究样本较大,但两者的确切优劣尚待进一步头对头前瞻性研究。该研究结果对于FDA未批准的68Ga标记放射性核素应用的美国可能具有重要意义,为患者提供了可替代的选择方案。

【前列腺穿刺】

➤微超声引导的前列腺靶向穿刺与磁共振-超声影像融合引导的前列腺靶向穿刺的对比研究

来自法国巴黎笛卡尔大学的Oliver博士介绍了他们在前列腺穿刺活检方面的最新研究成果。他们采用微超声与磁共振-超声影像融合引导的前列腺癌靶向穿刺进行比较,对比两种方式在癌症检出率方面的差异。2017年2月至2018年9月之间,共入组451例患者,其中271例采用靶向穿刺活检,再其中的223例采用磁共振-超声引导的靶向穿刺(Artemis设备),其余48例采用微超声(ExactVu设备)穿刺活检术。研究结果显示:两组患者在年龄、PSA、前列腺体积和PI-RADS评分上无统计学差异;两组在总体癌症检出率方面无明显差异:磁共振-超声影像融合靶向穿刺阳性率为67.7%,而微超声靶向穿刺阳性率为62.5%(P=0.48);临床有意义前列腺癌检出方面:两组随机穿刺在的阳性率类似,微超声组靶向穿刺对临床有意义前列腺癌的检出率更高(37.5% vs 22.9%)。

总体来说,微超声在穿刺阳性率方面与磁共振超声影像融合引导的靶向穿刺类似,微超声在感知融合前列腺癌穿刺方面具有重要的作用。

【泌尿系统肿瘤基础研究】

——代谢与肿瘤

代谢是指发生在细胞内的一系列生物化学转化,包括分解代谢过程(以ATP或还原当量的形式)和合成复杂生物分子过程(如蛋白质、脂质和DNA)。

早在1924年Otto Warburg教授就发现肿瘤细胞和正常细胞有着不一样的糖代谢模式,肿瘤细胞在有氧状态下葡萄糖的摄取速率更高,而且即使在氧浓度正常的条件下,肿瘤细胞更倾向于无氧酵解,并能将代谢的乳酸分泌出细胞外,防止底物堆积。显然,这种有氧糖酵解的用氧模式,能让肿瘤细胞在大量分裂增殖时游刃有余,毫无压力。Thomas Sayfried教授的研究也进一步证实“癌症本质上是代谢性疾病”。在过去十年里,癌症代谢重新引起人们兴趣,Robert A. Weinberg 教授将肿瘤细胞代谢重编程归为肿瘤细胞最重要的特征之一。

今年AUA将“代谢与肿瘤”作为泌尿系统肿瘤研究的一个专题,本专题包含了四个部分,分别为基础研究、肾癌、膀胱癌和前列腺癌,共18位讲者分享了他们在代谢与泌尿系统肿瘤方面的研究进展。

下面重点介绍其中的两项研究:

➤Fueling T cells in Kidney Cancer 

来自Vanderbit-Ingram肿瘤中心的Katy Beckerman博士介绍,T细胞成功介导肿瘤细胞清除存在一个重要的障碍,即淋巴细胞需要进行代谢重编程,并诱导高比例的有氧糖酵解来产生效应功能。静止的T细胞一般利用分解代谢和氧化代谢来保证生存,激活后,T细胞需上调营养转运体,包括葡萄糖转运体Glut1,并急剧增加合成代谢葡萄糖和氨基酸代谢。然而,在肿瘤微环境中,肿瘤细胞可能通过某种途径阻碍了必要的T细胞代谢途径,从而抑制了效应T细胞的功能。肾透明细胞癌(ccRCC)的特征是肿瘤抑制因子von Hippel-Lindau (VHL)的功能性缺失和癌细胞代谢的改变。因此,讲者评估了54例ccRCC患者肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的功能和细胞代谢情况。发现CD8+ TIL在ccRCC组织中表达丰富,但其表型不同,功能和代谢均受损。ccRCC CD8+ TIL无法有效摄取葡萄糖进行糖酵解,且线粒体呈现小而破碎的状态,高度极化并产生大量ROS。进一步研究发现,通过提供丙酮酸来绕过糖酵解缺陷或使用清除剂中和线粒体ROS可以部分恢复TIL激活。讲者总结到,TIL对ccRCC肿瘤微环境的代谢适应是抗肿瘤免疫和免疫检查点治疗的屏障,而免疫治疗的同时改善ccRCC CD8+ TIL代谢功能的策略可促进ccRCC的免疫应答。

➤ When an oncometabolite isn’t oncometabolite: studies of L-2-hydroxyglutarate in Drosophila melanogaster

来自印第安纳大学的 Jason M. Tennessen教授通过模式动物黑腹果蝇开展了一项有意思的研究。

肿瘤细胞通过有氧糖酵解迅速利用代谢中间体合成大分子,而且乳酸脱氢酶(LDH)活性的升高使快速增殖的肿瘤细胞合成乳酸,并维持高糖分解代谢率和生物量生产所需的NAD+水平。然而,肿瘤细胞的代谢重编程不仅限于生物合成,因为许多肿瘤还产生促生长代谢物或致癌代谢物,这些代谢物通过非代谢手段促进肿瘤的形成,L-2-羟基戊二酸盐(L-2HG)就是一种公认的致癌代谢物,它与肾细胞癌、神经胶质瘤等恶性肿瘤密切相关。真核生物中缺乏一种专门用于合成L-2HG的酶,普遍认为其是苹果酸脱氢酶、乳酸脱氢酶A (LDHA)和乳酸脱氢酶C等酶的非特异性活性产生的异常代谢物。

因此,难以在真核生物中探究L-2HG内源性功能的研究。而黑腹果蝇非常适合研究糖酵解通量与生物合成之间的分子机制,与癌细胞相似,生长中的果蝇幼虫通过调节有氧糖酵解、戊糖磷酸途径和乳酸的产生来支持发育,保证体重迅速增加近200倍,代谢程序显示了有氧糖酵解的显著特征,并为研究这种代谢状态建立了一种强大的体内模型。利用模式动物证明果蝇雌激素相关受体(dERR)能够促进L-2HG的合成,验证了果蝇发育和肿瘤生长之间的代谢相似性。进一步研究发现幼虫L-2HG的来源主要是葡萄糖氧化,并由果蝇LDH (dLDH)的同源体合成,从而建立了幼虫糖酵解代谢与L-2HG产生的直接联系,提示L-2HG作为代谢信号协调有氧糖酵解与表观遗传修饰的内源性功能。

讲者总结到,其研究发现生长动物组织以受控的方式合成L-2HG,揭示了葡萄糖分解代谢与L-2HG合成协调的机制,并建立了以果蝇作为研究细胞生长和增殖过程中L-2HG内源性功能的独特模型系统。

(南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科团队和百济神州联合发布)

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