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科学家们使脑血管中的单个分子失效后，逆转了小鼠的记忆丧失。  在斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）进行的这些试验，让老化的啮齿动物像只有他们一半年龄的老鼠一样精力充沛地穿过迷宫。 他们也看到了内部的转变：治疗恢复了小鼠产生新神经细胞和抑制炎症的能力。 这些发现增加了这样一种理论的分量，即我们的血液中有某种物质导致了认知能力的下降——并且有可能有办法阻止这种下降。 这项新的研究并没有确定是什么导致我们大脑的衰老。 然而，研究小组发现，通过阻断一种分子，他们可以控制流经血管的流量，从而控制大脑的炎症。  斯坦福大学医学院 斯坦福阿尔茨海默病研究中心（Stanford Alzheimer's Disease Research Center）联席主任、神经学和神经科学教授、资深作家Tony Wyss-Coray博士说，我们可能发现了一种重要的机制，血液通过这种机制将有害信号传递给大脑。 这项研究表明，有一天可能会有一些治疗，无需进行侵入性技术即可以抑制甚至逆转认知能力衰退。 “我们现在可以尝试用那些通常不太擅长穿过血脑屏障的药物来治疗大脑退化——但在这种情况下，就不再需要了，”主要作者、Wyss-Coray实验室的前博士后学者、博士Hanadie Yousef说。  Tony Wyss-Coray, PhD 研究人员将注意力集中在老鼠海马体上，这是一种已经被研究得很充分的大脑结构，对记忆和学习至关重要，老鼠海马体在结构和功能上和人类相似。 海马体也是成年哺乳动物大脑中为数不多的神经发生(新神经细胞的产生)的地方之一，这些新细胞对新记忆的形成至关重要。 自从他的实验室几年前首次报告说，老年血液中的未知因素会加速认知衰退，反之，年轻血液中的因素会使老年大脑恢复活力，Wyss-Coray, the D.H. Chen Professor II教授一直在寻找这些因素。 但是他和他的同事在新的研究中采取了不同的策略。  他说，人脑中的血管加起来大约有400英里长，不同于身体其他部位的血管:它们对进出的东西更有选择性。 他说，血脑屏障排除了大多数血源性细胞和物质。我们想知道，循环血液中的某些物质是否可以直接与大脑的内皮细胞进行交流，而不是直接进入大脑并与脑细胞发生相互作用。 几年前，Wyss-Coray和他的同事们比较了年轻人和老年人的血液，以找出其丰度随年龄变化的物质。 在这项新的研究中，他们将研究范围缩小到那些与年龄相关的血源性物质，这些物质在某种程度上与血管功能直接相关。 排在榜首的是内皮细胞内不断产生并在其表面显示的一种循环形式的蛋白质。  这种蛋白质就是VCAM1，免疫学家都知道。 它是免疫系统循环细胞的一个停靠站，这是穿孔过程中的第一站，在某些相对罕见的情况下，允许这些免疫细胞穿越大脑原本封闭的边界。 这种蛋白质从内皮细胞表面被锯下来，然后以几乎相同的速率被类似割草机的酶倾倒到血液中，因此它在血管上的种群大小保持相对恒定。 但在局部损伤或感染的情况下，VCAM1在血管表面的丰度明显增加。这会阻碍免疫细胞，免疫细胞与传染性病原体作斗争，是治愈过程中必不可少的。 Wyss-Coray说，在任何时候，循环中的VCAM1水平都能很好地代表身体血管内皮细胞表面VCAM1总量。以前的研究已经将高循环VCAM1水平与癌症、心脏病、中风、阿尔茨海默病、癫痫和其他炎症性疾病联系起来。  血管细胞粘附分子1（VCAM1） 在这项研究中，研究人员发现，VCAM1在小鼠脑血管壁组成的内皮细胞上的丰度随着年龄的增长而增加，在年轻小鼠被注入了老年小鼠的血浆后，其脑中的VCAM1丰度，也随着输注老年小鼠年龄的增长而增加。 同样，研究人员观察到老年小鼠细胞中炎症的迹象增加。 Wyss-Coray怀疑，免疫细胞与血管表面的连接——特别是当免疫细胞由于现有的条件而处于激活状态时，如损伤或感染，或到了老年——通过内皮细胞表面的特殊受体增强了穿透血管壁的炎症蛋白的释放。 然而，循环中的VCAM1并不是大脑功能障碍的根源。 当研究者在给年轻小鼠血浆之前耗尽老年小鼠血浆中的蛋白质时，他们观察到海马体中同样的破坏作用——减少神经发生，增加小胶质细胞炎症——他们以前在年轻小鼠接受老年血浆时也曾看到过。 在小鼠大脑中删除编码VCAM1的基因会阻止蛋白质在大脑内皮细胞中的产生。 如果这种缺失在年轻的成年期进行，老鼠长大后不再遭受神经发生减少或微胶质炎症增加。 研究人员用单克隆抗体也取得了同样的结果，这种单克隆抗体是一种专门的蛋白质，能有效地和专一地结合到目标上。 用直接靶向和阻断VCAM1的单克隆抗体治疗3周足以增加大鼠海马的神经发生和减少小胶质细胞反应。  这些老鼠接受了一系列心理测试。其中一个测试叫巴恩斯迷宫（Barnes maze），涉及一个桌子，老鼠想逃离。 桌子上有许多洞，鼠标可以通过这些洞落到地板上很短的距离（尽管不足以造成伤害）。 但是一个孔连接到水平安装在其下的管子，为老鼠提供了舒适的逃生。鼠标必须学习并记住如何进入“安全”洞。 一旦他们接受了充分的训练，用这种抗体治疗的老年小鼠就像年轻小鼠一样迅速到达巴恩斯迷宫中的逃生洞。 Wyss-Coray说，阻止大脑中的VCAM1使这些老鼠变得更聪明。 “在我一直致力于此的过程中，我以前从未见过这样的表现。” 参考文献 Reference： Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1 https://www./articles/s41591-019-0440-4 关爱父母 关注阿尔茨海默病 |
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