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近年来越来越多的癌症患者从免疫疗法治疗中受益，相较于手术和放化疗这种全新的治疗方式增强了免疫系统检测和摧毁癌症的能力。 免疫疗法之所以被誉为攻克癌症的希望，是因为一些患者对这些新疗法有显着和持久的反应，包括免疫检查点抑制剂和CAR T细胞疗法。 PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%提高到50%； PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右——都是提高3倍的辉煌战绩！ 在一些情况下，晚期癌症患者在接受免疫治疗后肿瘤会完全消失，这里面最值得一提的就是美国前总统卡特的晚期黑色素瘤，接受PD-1（k药 Keytruda）治疗后，病灶完全消失，目前处于临床治愈状态。而另一位接受CAR-T治疗的美国白血病小女孩Emily，目前已经度过了第八个年头。 但是，与所有药物一样，免疫治疗药物可能会引起副作用，而免疫疗法的副作用有时可能是致命的。 免疫治疗的免疫相关副作用突出了这些药物与其他癌症治疗之间的根本区别：常规治疗如化疗直接杀死肿瘤细胞，而免疫治疗则不然。 例如，免疫检查点抑制剂阻断有助于控制免疫反应的蛋白质，例如CTLA-4，PD-1或PD-L1（PD-1附着的蛋白质）。阻断这些蛋白质中的一种可以“释放免疫系统上的刹车”，增强免疫细胞攻击肿瘤细胞的能力。 CAR T细胞疗法在实验室中对患者的T细胞进行修饰，以增强其识别和结合癌细胞并杀死它们的能力。然后将这些修饰的细胞数量扩大并输注回患者体内。 与免疫治疗药物相关的副作用经常发生，几乎可以影响身体的任何器官，在一些患者中，刺激免疫系统攻击肿瘤细胞的药物可以使免疫系统将一些身体的健康组织识别为异物并攻击它们。 大多数副作用的严重程度为轻度至中度，一般的类固醇等治疗就可以缓解，但接受免疫治疗的患者和医生必须保持警惕，因为有些患者可能会出现威胁生命的副作用。 接受免疫治疗的患者选择的药品，剂量及经历的人治疗前的健康程度，癌症的类型以及癌症的进展程度的不同，产生的副作用都是不同的。 比如对于接受静脉内给予的免疫治疗药物的患者，最常见的副作用包括注射部位的皮肤反应，例如疼痛，肿胀和疼痛。一些免疫治疗药物可能会引起严重甚至致命的过敏反应，但这种情况很少见。 根据统计，在接受检查点抑制剂的患者中，身体最常受影响的部位是皮肤，结肠，内分泌系统，肝，肺，心脏，肌肉骨骼系统和中枢神经系统。 大家可以看下这张图，PD-1 / PD-L1靶向检查点抑制剂可影响身体的许多部位。圆圈大小代表各类副作用发生率; 红色是严重的毒性程度。 图片来源：Ann Intensive Care。2019年2月.doi：10.1186 / s13613-019-0487-x 许多接受CAR T细胞治疗的患者会出现一种称为细胞因子释放综合征的疾病，这种疾病会导致发烧，心率加快，血压降低，皮疹等症状。该综合症是由被免疫疗法影响的免疫细胞大量快速释放称为细胞因子的蛋白质引起的。 细胞因子释放综合征通常在输注后数小时至数天内发展; 大多数患者对输液有轻微反应，但有些患者反应较为严重。患者还可能出现神经系统症状，例如意识模糊，震颤或沟通困难。 与其他类型的癌症治疗相比，免疫治疗相关副作用的时间更不可预测。接受免疫治疗的患者可能在接受第一次治疗后或在治疗结束后很长时间内突然出现副作用。 例如，全球MD Anderson的医生最近报道，在接受单剂量的免疫治疗药物pembrolizumab（帕博利珠单抗Keytruda）后约3周，一位肉瘤患者既没有糖尿病病史，突然出现严重的糖尿病并发症，在急诊室就诊时被诊断患有糖尿病酮症酸中毒。 还有一名接受pembrolizumab治疗默克尔（Merkel）细胞癌的男子， 接受检查点抑制剂的患者应该“密切监测”，以便早期诊断可能危及生命的并发症并进行治疗。 在治疗2个月后，胸部CT扫描显示出完全出乎意料的事：患者患上了免疫治疗相关的结核病。 患者既往没有任何证据表明他已经感染了导致结核病的细菌结核分枝杆菌 （Mtb）。研究人员立即和同事还有国家过敏和传染病研究所分析了患者的病情，并做了大量研究，结果表明使用免疫治疗药物来增强免疫反应会增加结核病的风险或严重程度，这项研究已发表。 由于癌症免疫治疗药物相对较新，临床试验中有关如何控制治疗相关副作用的方法有限，很多医生可能都不会意识到潜在的副作用，更不知道该如何处理。 认识到这种知识差距，2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了临床医生管理检查点抑制剂并发症的指南。该指南包括关于何时使用类固醇以及何时停止免疫疗法的建议。因为内容太过专业，一些病友可能看不懂，全球肿瘤医生网医学部为大家整理了一些重点内容，想进一步学习的大咖们可以查阅文末的英文文献，也可以直接致电医学部要原版PDF。 这是最常见的免疫相关副作用，1/3患者都会遇到，但绝大多数都比较轻微，容易管理。常见的症状为片状皮炎、广泛性皮炎、斑丘疹（皮肤大疱形成除外），瘙痒，皮肤色素减退。 处理原则： 1级毒性：
2级毒性，包括间歇性瘙痒：
3级毒性，包括持续瘙痒：
4级毒性：
这也是很常见的免疫治疗副作用，20%左右患者会遇到，其中腹泻最常见。一般比较轻微，但需要警惕结肠炎等并发症，出现概率很低，但如果处理不当可能致命。如果治疗中，甚至治疗结束一段时间后，出现以下症状一定要引起警惕，第一时间就医。
处理原则： 1级毒性：
2级毒性：
3级毒性：
4级毒性：
这是比较经典的免疫副作用，一般在治疗开始后6-14周出现。临床表现为转氨酶显著升高，大部分患者还会发烧。这个副作用在使用另一种免疫药物CTLA4抑制剂的患者中比较多，有15%左右，PD-1抑制剂要好很多，发生率只有大约5%。主要症状有：
处理原则： 1级毒性：
2级毒性：
3级毒性：
4级毒性：
最常见的是肺炎，单独用PD-1药物的时候，发生率不高，严重副作用比例不到1%。但随着更复杂的治疗，尤其是各种组合疗法使用，肺炎发生率在逐步增加。 处理原则： 1级毒性：
2级毒性：
3至4级毒性：
临床上，发生轻度或1级不良反应是可以继续用药的。 当不良反应达到2级以上时，需要采取措施，使患者恢复到1级一下，方可继续用药。 临床研究显示，一般不良反应发生后2-6周，患者不良反应会消退，如果这之后不良反应仍没有消失，那么患者需考虑停药。 在所有出现的不良反应中，胃肠道反应是影响免疫药物治疗的关键不良反应，在临床中要重点考虑。 除了上面这些之外，还有一些副作用，它们发生率较低，但也需要相关的检查和监控，如果出现就及时处理。希望大家能合理的应对副作用。 再送大家一张表格，不同的分级免疫治疗毒性的不同处理办法，速速收藏朋友们，看到就是赚到！ irAEs按照严重程度分级处理 （CTCAE即常见不良反应事件评价标准） 具体情况，感兴趣的病友也可以私下咨询全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）。 |
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