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张太平, 邱江东, 冯梦宇, 赵玉沛 中国医学科学院北京协和医院 胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，发病率及死亡率逐年上升。最新流行病学数据显示：胰腺癌分别占美国和中国肿瘤相关死亡原因的第4位和第6位，5年生存率不足9%。由于胰腺癌起病隐匿，早期无明显症状，约80%的患者确诊时已失去手术机会。近年来，胰腺外科手术技术的进步及安全性的提升并未带来胰腺癌患者预后的明显改善，单一的手术切除已无法满足患者的综合治疗需求。因此，胰腺癌的诊治理念逐渐由“surgery first”向以外科为中心的多学科诊疗模式转变，以提升胰腺癌的整体治疗效果。 1 多学科诊疗的必要性和意义 多学科诊疗的重要意义在于集合多科优势，为患者提供精准全面且个体化的诊疗措施。其中，多学科诊疗团队（MDT）是其发挥作用的重要形式。MDT由多个科室相对固定的专家组成，可以针对患者的具体病情做出准确评估，依据循证医学证据，制订最佳的诊疗方案，已成为欧美发达国家胰腺癌诊疗的重要方式。美国国立综合癌症网络（NCCN）胰腺癌诊疗指南2011版至2019版均单独强调胰腺癌术前评估及治疗决策应在大型胰腺中心由MDT讨论完成。MDT是胰腺癌患者术前评估的最佳途径，可使更多的患者获得手术机会，减少术后并发症。研究表明，MDT可使近1/4的胰腺癌患者治疗方案获得修改，使可切除胰腺癌患者的5年生存率由10%~18%提升至27%。此外，MDT在较短时间内由各科专家讨论诊疗方案，能够缩短患者从诊断到手术的时间，提高临床诊疗效率，同时减少患者的诊疗费用，具有卫生经济价值。 2 MDT与胰腺癌诊断 胰腺癌的预后提升有赖于早期诊断与精准的术前可切除性评估，随着诊断方法种类的增加，胰腺癌的诊断逐渐进入到影像科、检验科、消化内科、病理科、外科等科室共同参与的多学科协作模式中。 胰腺癌的早期诊断率低是制约治疗效果的重要原因，由于患者在疾病早期缺乏典型症状，且当前的肿瘤标志物敏感度及特异度欠佳，约80%的患者确诊时已失去手术机会。针对有胰腺癌家族史的高风险人群进行筛查有助于提高切除率，延长生存时间。目前，胰腺癌的早期筛查主要依赖于CA19-9等肿瘤标志物及影像学检查。CA19-9可在胰腺癌诊断前2年升高，是高风险人群筛查的有效手段。但CA19-9的敏感度及特异度仅为782%和82.8%，且10%患者Lewis抗原阴性，CA19-9水平不升高，其临床应用价值受限。近年来，众多胰腺癌早期诊断的新型标志物应运而生，如血清微小RNA、无细胞DNA、循环肿瘤细胞、外泌体等。其中，磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1阳性的外泌体在胰腺癌诊断中具有100%的敏感度及特异度，但这些新型标志物的临床应用价值尚待高级别循证医学证据证实。 胰腺癌的影像学检查手段众多，包括超声、CT、MRI及PET/CT等。其中，胰腺灌注薄扫CT是目前最常用的诊断手段，能够清晰显示肿瘤与周围血管关系，主要用于肿瘤可切除性评估。MRI则在显示胰腺旁淋巴结及肝内转移灶上更具优势。 近年来，消化内科在胰腺癌的诊断中扮演愈加重要的角色，侵入性检查内镜超声（EUS）技术逐渐成为胰腺癌诊断的重要手段。相较于CT及MRI，EUS更容易发现胰腺的早期病变，且能够同期行细针穿刺病理学检查，是目前胰腺癌定性和定位诊断最准确的方法。EUS引导下的细针穿刺活组织检查也成为接受新辅助治疗患者或不可切除胰腺癌患者获取病理的首选方法。 胰腺癌的诊断方法种类繁多，需要共同参考、相互补充，有助于提升诊断准确率。对于肿瘤标志物水平升高但影像学检查无阳性发现的患者可通过MDT讨论是否行穿刺活组织检查。对于反复穿刺但无明确病理诊断的患者也应通过MDT讨论，慎重作出临床决策。 3 胰腺癌的可切除性评估与分期 可切除性评估及分期是胰腺癌术前检查的重要内容，也是治疗方案选择的根本依据。NCCN指南根据肿瘤与重要血管的关系以及有无远处转移将胰腺癌分为可切除、可能切除、局部进展与不可切除胰腺癌。NCCN指南明确指出，胰腺癌的可切除性评估应基于高质量的影像学资料并经过MDT讨论决定。尽管各个指南已有对可切除性的明确定义，但临床实际工作灵活性较大，外科医师的技术水平以及对手术指征的把握也不尽相同。MDT能够最大限度避免临床医师的主观因素对可切除性评估的影响，在使患者获得手术机会的同时，最大限度降低手术风险，避免不必要的手术创伤。需要指出的是，2018版NCCN指南将局部进展期胰腺癌与不可切除胰腺癌区分开来，提示部分局部进展期胰腺癌经过治疗可实现手术切除，体现了治疗理念和手段的进步。为了更加准确地进行肿瘤分期及预后评估，美国癌症联合委员会第八版TNM分期取消了“胰腺外侵犯”这一概念，直接将肿瘤大小作为T分期的依据，并将淋巴结转移数目作为N分期的依据，增强了不同医疗单位间数据的一致性与可比性，避免了主观因素对胰腺癌分期的影响。 4 MDT与胰腺癌治疗 胰腺癌患者病情复杂，多学科协作理应念贯穿胰腺癌治疗的始终，包括治疗决策的选择、手术和放化疗方案的确定以及患者围术期管理等各个方面。 4.1 MDT在治疗决策中的应用 胰腺癌的治疗决策需由MDT讨论决定，需要外科、肿瘤内科、放射科、消化内科、麻醉科等科室共同完成。要综合考虑肿瘤的可切除性及患者的身体基础状况等各方面因素，选择最佳的个体化治疗措施。对于可切除胰腺癌患者，应由MDT评估患者对手术的耐受程度以及新辅助治疗指征。对于身体基础状况良好的可切除胰腺癌患者可优先考虑手术切除，对合并高危因素的患者可考虑新辅助治疗。可能切除、局部进展期的胰腺癌患者应优先考虑新辅助治疗，具体治疗方案由MDT讨论决定。对于不可切除或身体基础状况差无法耐受手术的患者，则应由MDT讨论姑息治疗方案。 4.2 MDT在新辅助治疗中的价值 胰腺癌是系统性疾病这一理念已成为学术界共识，新辅助治疗也逐渐为人所接受，然而新辅助治疗的指征与方案在临床实践中仍难以把握。MDT在胰腺癌新辅助治疗中扮演着重要角色，尤其是新辅助治疗指征与方案的选择。NCCN指南明确提出，可能切除胰腺癌应接受新辅助治疗，而可切除胰腺癌患者是否应行新辅助治疗目前仍有较大争议。一方面，新辅助治疗能够提高R0切除率，降低局部淋巴结阳性率及复发率；另一方面，部分患者在新辅助治疗期间出现病情进展，失去手术机会。因此，可切除胰腺癌患者是否应接受新辅助治疗需经过MDT讨论，并鼓励患者参与临床研究。意大利一项纳入93例患者的多中心随机对照试验显示，术前接受新辅助治疗的可切除胰腺癌患者预后优于直接手术患者，且术后并发症发生率低于直接手术组。NCCN指南建议有以下高危因素的患者应考虑新辅助治疗：CA19-9水平明显升高、肿瘤较大、区域淋巴结较大、体质量明显下降和剧烈腹痛。然而，目前胰腺癌仍缺乏明确的新辅助治疗方案。NCCN指南推荐的方案主要有FOLFIRINOX及吉西他滨联合白蛋白紫杉醇，但这些方案存在化疗毒性较大、花费较高等问题，仍需MDT讨论适合我国国情的个体化方案。 4.3 MDT在手术方式选择中的必要性 手术切除仍是目前可能治愈胰腺癌的唯一方法，获得R0切除是手术的根本目标。患者在接受手术治疗前应采用高质量的影像学检查评估可切除性，并通过MDT充分评估患者身体基础状况，制订最佳的手术方案。患者手术方式的选择需考虑肿瘤的位置、大小、是否有血管侵犯等。对于有静脉侵犯的胰腺癌，若通过血管切除与重建能达到R0切除，则可获得与无血管受累患者相当的根治效果。而动脉切除重建的并发症发生率高，对患者预后的改善仍有争议。近年来，胰腺癌的微创治疗成为关注的热点。相较于传统开放手术，腹腔镜或机器人手术拥有腹部切口小、平均住院时间短等优势，但其手术安全性和根治性仍有争议。回顾性研究显示，微创与开腹胰十二指肠切除术在R0切除率、淋巴结清扫数量以及术后总体并发症发生率方面无明显差别。但荷兰一项多中心随机对照试验显示，腹腔镜胰十二指肠切除术的并发症相关病死率是开腹手术的5倍。然而，参与研究的各中心年手术量较低，手术医师尚处于学习曲线中，难以全面反映临床实际情况。2019年，《Annals of Surgery》发表的我国一项多中心回顾性研究表明，腹腔镜胰十二指肠切除术是安全可行的，且并发症发生率、病死率与各中心年手术量、术者学习曲线及手术经验密切相关。相比之下，多数回顾性及前瞻性研究均显示微创与开腹胰体尾切除术在手术安全性及肿瘤根治性方面无明显差别。由于缺少微创与开放手术的选择对远期预后影响的研究，对于胰腺癌是否行微创手术应经过MDT讨论，评估风险与获益，谨慎选择。 4.4 加速康复外科（ERAS）的MDT团队 胰腺术后的快速康复是患者生活质量的保证以及尽早开始后续治疗的前提。胰腺癌患者的围术期管理需要多学科全程协作，涉及外科、麻醉科、护理等多个科室。ERAS理念提倡术前对患者进行宣教，并缩短术前禁食水时间，无需进行机械性肠道准备，以最大限度降低患者术前应激。由于胰腺癌患者常合并体质量下降、胰腺内外分泌功能不全等问题，术前应常规进行营养风险评分，对营养不良的患者优先使用肠内营养。麻醉科应在术前对患者进行访视，评估患者身体状况。术中应采用以目标为导向的补液理念，避免容量过负荷，术后应采用多模式镇痛。护理方面，ERAS鼓励患者术后早期下床活动，早期经口进食，有助于肠道功能的恢复。外科引流管理也是ERAS的重要内容，胰腺癌患者术后应常规留置腹腔引流管，不同研究对拔管指征的把握仍有争议。笔者建议结合各中心经验，根据引流液性状、流量及淀粉酶浓度早期拔管，并鼓励开展临床研究。 4.5 MDT与胰腺癌的辅助治疗 胰腺癌的辅助治疗包括辅助放化疗、靶向治疗及免疫治疗等措施，主要涉及外科、肿瘤内科、放疗科等科室。MDT在胰腺癌辅助治疗中的作用主要体现在放疗指征的把握以及新辅助治疗患者术后辅助治疗方案的选择上。胰腺癌患者术后如无明显禁忌，均应行辅助化疗。除非患者具有复发高危因素如淋巴结转移、切缘阳性、有病灶残余，否则不推荐常规放疗。而对于术前接受新辅助治疗的患者，术后则需要经过MDT评估是否继续行辅助化疗，并根据患者对新辅助治疗的效果来决定辅助治疗方案。对于未手术的胰腺癌患者是否行放疗则需要MDT讨论决定，因胰腺癌组织的放射抵抗性较强，周围的空腔脏器难以耐受根治剂量的放疗，因此放疗大多用于局部姑息治疗，且须与化疗药物联合，增强放疗敏感性。对不可切除的晚期胰腺癌患者需要综合考虑体力状态及化疗毒性选择化疗方案，疼痛明显的患者可采用放疗或EUS引导下放射性粒子植入，具有较好的止痛效果。但晚期胰腺癌患者整体治疗效果不佳，对二线化疗方案仍失败的患者暂无明确的治疗方案，鼓励开展临床试验。还应联合麻醉科、营养科进行姑息性镇痛及营养支持。 此外，靶向治疗与免疫治疗是近年来癌症治疗的关注热点，但在胰腺癌中的治疗效果仍有待高级别证据证实，放化疗效果不佳的患者也可在MDT基础上参与相关临床研究。 5 展望 总之，多学科诊疗模式贯穿胰腺癌诊疗的始终，能够充分整合各科资源，发挥学科优势，突破胰腺癌诊疗瓶颈，为患者寻求个体化诊疗方案。随着MDT的普及，将会有更多的胰腺癌患者从中受益，从而提升我国胰腺癌的诊疗水平，进一步改善胰腺癌患者预后。 引证本文：张太平, 邱江东, 冯梦宇, 等. 胰腺癌多学科诊疗进展与挑战［J］. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(5): 937-940. |
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