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甲氨蝶呤（MTX）是类风湿（RA）治疗的基石药物，是目前最重要的合成类DMARDs（抗风湿药），即使在当今生物制剂靶向治疗的时代，MTX仍不可取代地成为治疗RA的首选药物，并作为多数临床试验的 “金标准” 药物。 2008年美国风湿病学会制定的 “RA 治疗推荐” 中将MTX列为一线用药，建议无论患者的病情、病程及预后如何，均应首先考虑应用MTX，除非有禁忌症或不能耐受。 2010年欧洲风湿病联盟更是在RA指南中提出，MTX是治疗RA的首选药物，且用“锚药物”一词强调其重要性。 2015年美国风湿病学会的RA 治疗推荐中建议，无论早期RA还是长病程RA，MTX仍是多数患者起始治疗选择，即使是对于DMARDs疗效不佳的患者，使用生物制剂联合MTX仍是重要的治疗选择。 MTX的有效性、安全性、低价性，加上数十年风湿免疫性疾病治疗的经验，使它成为了风湿免疫科的“神药”。  甲氨蝶呤的有效性MTX的抗风湿药理作用，是通过降低腺苷合成酶活性，从而抑制DNA的合成，减少中性粒细胞的趋化作用，减少可溶性白介素2受体的产生，抑制病变部位的细胞增殖，抑制炎症部位的单核细胞功能，从而起到抗炎和免疫抑制的作用，改善和延缓病情进展。 MTX治疗RA的统计数据显示：20世纪90年代前，很少有患者使用MTX；90年代初，多数患者接受金制剂、抗疟药和柳氮磺吡啶，仅2%-4%的患者使用 MTX；到90年代中期，MTX的使用率上升至30%左右；21世纪初，使用MTX的RA患者达到50%以上，2005 年后高达 63%-82%。这些数据，无可辩驳地证明了风湿科医生和患者对MTX疗效的肯定，MTX已成为治疗RA的基石药物。 欧洲风湿病联盟提出，对于未用过DMARDs治疗的早期 RA 患者，MTX单药治疗的效果肯定，其临床疗效从未被其他合成类DMARDs超越，也未被单药TNF抑制剂治疗所超越。  甲氨蝶呤的安全性MTX 安全性较好，故可以长期使用。 长期使用 MTX 的患者与未使用 MTX 的患者比较，死亡率和心血管病的发生率均较低，感染发生率也无明显增加。 有RA回顾性研究显示，MTX的疗程为3个月至8年，MTX治疗2年后有89.4%的病人继续用药，这时MTX的积累量已达到4249mg，可见小剂量MTX治疗风湿病具有良好的耐受性。 小剂量的MTX治疗很少出现严重不良反应，常见的不良反应有胃肠道症状、肝毒性、骨髓抑制等等，积极采取有效的防治措施，可预防及减轻不良反应的发生，叶酸对MTX不良反应有防治作用。 有患者担心MTX的感染和远期致癌作用，然而，与抗癌作用相比，MTX在抗风湿治疗时所需的剂量是非常微小的，小剂量MTX主要起抗炎作用，国际上已有许多大样本和长期的随访研究显示，每周15mg以下的MTX并不增加感染率，也未见增加癌症的发生率。不过，对于已经有感染症状的病人，还是需要慎用MTX。 甲氨蝶呤的低价性市面上的MTX每盒大概100片，价格在100-200不等，也有其他不同规格，但整体计算下来，服用MTX每周仅需几块钱，相对其他药物，显得非常低廉便宜。 使用甲氨蝶呤的注意事项我国专家建议，使用MTX治疗的核心原则是： ①选择MTX治疗前应评价其发生不良反应的危险性，如饮酒史、肝炎史、HIV感染史等，并检查血常规、肝肾功能、胸部X线等，如不良反应风险较大则应慎重考虑。 ②MTX治疗RA的起始剂量为10～15 mg/周，根据患者临床反应和耐受性可每2～4周增加5mg，直至20～30 mg/周。上述MTX剂量比小剂量（<10 mg/周）治疗RA疗效更佳，且不良反应增加不显著。 ③对使用MTX的患者，强烈推荐每周至少给予5mg叶酸。 ④MTX开始使用或剂量增加阶段应每1～1.5月查1次血常规和肝肾功能，剂量稳定后每1～3月检查上述指标1次。在使用MTX过程ALT或AST升高3倍以上则应停用，待肝功能恢复正常后再从小剂量开始试用。 ⑤MTX 安全性较好，故可以长期使用。 ⑥未接受DMARDs治疗的患者，若考虑单药治疗则应选择MTX；如考虑联合治疗，则应采用以MTX为核心药物与其他DMARDs联合治疗方案。 ⑦RA患者进行择期关节手术期间，使用MTX也是安全的。 ⑧准备要孩子的患者，无论男性还是女性，均应在受孕前3个月停止使用MTX，妊娠和哺乳期的妇女不应使用MTX。 甲氨蝶呤的适普性MTX拥有着强大的抗炎作用、免疫抑制作用，因此被广泛应用于风湿科疾病的治疗，适用于类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、血管炎等等疾病。 2013年EULAR对于RA的推荐治疗中，强调MTX作为首选一线用药，在此基础上，根据患者病情选择是否联合其他传统合成DMARDs，仅当有MTX的禁忌症或患者不耐受时，才考虑纳入其他药物。 因此，除去MTX的禁忌症与不耐受以外，广泛的风湿病患者都适合MTX的治疗。 甲氨蝶呤的应用前景国际上统一认为，MTX是最经济、有效、安全的传统DMARDs，其治疗作用最强，副作用最小，适用范围广，是风湿科疾病的一线药物，是单药治疗与联合治疗中的基本药物，且适用于长期治疗。 至今为止，MTX在风湿病上的“正宫”位置，是其他药物无法动摇的，非常值得临床推广应用。 参考文献： [1]张文.谈类风湿关节炎治疗的基石药物:甲氨蝶呤[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2010,4(04):247-248. [2]Roberto Alfaro-Lara,Hector Fabricio Espinosa-Ortega,César Alejandro Arce-Salinas. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Reumatologia Clinica,2019,15(3). [3]秦娜,魏立伟,刘晓红,张虹.抗风湿药物有效性和安全性的循证药学评价[J].实用医学杂志,2016,32(20):3446-3448. [4]杨爽,彭兰驭,牟茂婷,高永翔.类风湿关节炎的治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(A2):115-116. [5]Riksen NP,Barrera P,van den Broek PH,et al.Methotrexate modulates the kinetics of adenosine in humans in vivo[J].Ann Rheum Dis,2006,65:465-470. [6]Furst DE,Koehnke R,Burmeister LF,et al. Increasing methotrexate effect with increasing dose in the treatment of resistant rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol,1989,16:313-320. [7]梁柳琴,杨岫岩.甲氨蝶呤:安全、有效、价廉的抗风湿药──风湿性疾病治疗学(5)(待续)[J].新医学,2001(05):309-311. |
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