共识说，除了抗菌，大环内酯还有这么多种用法

思想年代 2019-05-19

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大环内酯类药物是具有大环内酯环基本结构的一类药物，代表性药物为红霉素等。近年来越来越多的基础和临床研究结果表明，大环内酯类药物除抗菌作用外，还具有不依赖于抗菌作用和非甾体活性的抗菌外作用，对慢性呼吸疾病的治疗具有重要或潜在的价值。

《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识（2017）》中介绍了这些用法，下面我们一起来看看。

抗菌外作用

按化学结构，常见的大环内酯类抗生素有：

12元环大环内酯类，如酒霉素等；
14元环大环内酯类，包括红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素等；
15元环大环内酯类，以半合成的阿奇霉素为代表药物；
16元环大环内酯类，包括螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等。

其中14元环、15元环大环内酯类具有抗菌外作用，包括：

可抑制炎性细胞及其细胞因子和炎性介质，从而发挥抗炎作用。其抗炎作用表现在分子水平和细胞水平两个层面上。
可抑制气道黏液过度分泌，促进支气管上皮细胞纤毛运动，改善多种慢性气道疾病的气道功能，减少呼吸道感染的反复发生。
通过抑制微生物黏附、阻断毒性因子、减少生物膜形成、抑制细菌群体感应，产生免疫调节作用。
具有激素节省效应，能减少激素依赖或抵抗性哮喘激素的用量，减轻激素的不良反应。
通过抑制细胞间黏附分子-1上调而发挥抗病毒作用，并能抑制病毒感染触发的促炎细胞因子的生成。

临床应用

弥漫性泛细支气管炎（DPB）

最初诊断常误诊为其他呼吸道疾病，如慢性支气管炎、支气管扩张、哮喘和肺气肿等。我国的慢性支气管炎和支气管扩张患者中可能存在一定数量的DPB患者，因此对本病提高警觉尤其重要。

14元环大环内酯类抗生素如克拉霉素、罗红霉素、红霉素及15元环大环内酯类抗生素如阿奇霉素等已证实对DPB有效，而16元环大环内酯类抗生素已证实对DPB无效。

一旦DPB诊断成立，应尽快应用大环内酯类抗生素治疗，早期治疗效果较好。
口服红霉素每日400/600mg。当红霉素治疗无效或无法耐受时，可选择口服克拉霉素每日200/400mg或罗红霉素每日150/300mg。
治疗2~3个月即可见到明显的临床疗效，建议疗程至少6个月，随后进行整体疗效评估，如果有效，应完成至少2年的持续治疗。对伴有广泛支气管扩张或呼吸衰竭的晚期患者，如果红霉素治疗有效，则建议疗程应在2年以上。
经治2年后若临床及影像学表现、肺功能等明显改善或病情稳定，日常活动无明显受限，即可结束治疗。
如果停止治疗后病情反复，则需重新开始治疗。

慢性鼻-鼻窦炎（CRS）

目前认为CRS是多因素相互作用引起的一组异质性疾病，细菌生物膜可能是复发性和难治性CRS炎症发生和持续存在的重要因素。

大环内酯类药物具有抗感染、抗炎、免疫调节、抑制黏液分泌、抑制细菌生物被膜形成等作用，临床已将其应用于CRS的治疗。而不同表型的CRS对大环内酯类药物的治疗反应存在一定差异，对不伴有鼻息肉的CRS疗效显著优于伴有鼻息肉的CRS，因此在用药前需进行分型。

14元环大环内酯类药物主要用于不伴有鼻息肉的CRS、常规药物治疗效果不佳、无嗜酸性粒细胞增多、IgE正常、变应原检测阴性的非变应性CRS患者。
推荐小剂量大环内酯类药物（常规剂量的1/2）长期口服，疗程不短于12周。
鼻内镜手术后不常规使用大环内酯类药物，如果术后4周以上鼻黏膜仍呈持续性充血、肿胀并伴有脓性分泌物，也可考虑使用。
大环内酯类药物治疗时间与CRS患者症状改善呈正相关，长期临床应用过程中需谨慎其不良反应及与其他药物的相互作用。

肺囊性纤维化

囊性纤维化是一种致死性常染色体隐性遗传病，我国囊性纤维化个例报道逐渐增多。

大环内酯类抗生素具有抗炎、免疫调节和减少气道黏液分泌作用，可改善患者气道阻塞和肺功能，对减少症状急性发作也具有重要作用。

对临床确诊的囊性纤维化患者，可考虑使用低剂量大环内酯类抗生素，如克拉霉素250mg/天，疗程2周~1年。

重症哮喘

约有10%的患者即使使用大剂量吸入激素联合长效支气管扩张剂等药物仍不能获得良好的哮喘控制，这部分患者即为重症哮喘。有研究提示大环内酯类药物对中性粒细胞性的重症哮喘可能是新的有效治疗方法，但目前大环内酯类抗生素治疗哮喘的临床研究结果并不一致。

而中华医学会呼吸分会哮喘学组发表的“难治性哮喘诊断与处理专家共识”提出：

小剂量大环内酯药物可能对中性粒细胞性的难治哮喘有益。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）

克拉霉素、红霉素和阿奇霉素等大环内酯类药物，可通过抗菌、抗炎和免疫调节作用，减少COPD的急性加重频次，缩短COPD急性加重持续时间，改善患者生活质量。

对I级和II级COPD急性加重，病原微生物通常为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等，可选用大环内酯类进行治疗。
阿奇霉素250~500mg/次，每周3次（隔日1次）；红霉素125mg/次，3次/天或250mg/次，2次/天；克拉霉素250mg，2次/天。
6~12个月的长期使用方能有效，如果无明确不良反应，还可使用更长时间。

隐源性机化性肺炎

该病对激素反应较好，但往往需要较长时间起效，易引起激素副反应。研究证实小剂量大环内酯类药物对隐源性机化性肺炎有效。

据文献报道，轻症隐源性机化性肺炎患者单用大环内酯类药物治疗3~14个月后，80%患者症状缓解，另20%患者在添加激素治疗后症状改善。但由于缺乏对照研究，目前证据等级尚不充分，共识认为：

对轻症隐源性机化性肺炎患者可尝试单用小剂量大环内酯类药物3~6个月，而复发性患者不建议单独使用。

长期应用大环内酯类药物的注意事项

药物在肝脏代谢，肝功能异常时应慎用，血清转氨酶升高超过正常高限三倍时避免使用或停用，药物使用不受肾功能影响。
为CYP3A强效抑制剂，会增加受此酶代谢的其他药物血清浓度，如他汀类药物、钙离子拮抗剂、华法林等，合用时需谨慎。也可抑制P-糖蛋白活性，进而增加地高辛毒性。

可引起QT间期延长，并可能导致尖端扭转性室速，甚至室颤或猝死，虽罕见但具致命性，应定期检测心电图。对基础心血管病风险较高的患者包括充血性心力衰竭、脑血管病和周围血管病患者应避免使用。
长期使用该类药物可能导致听力损害、平衡不佳和耳鸣，但这类不良反应少见并呈剂量依赖性。在临床应用过程中应观察听力改变。
长期应用存在细菌耐药风险，同时影响常驻菌群和致病菌，尤其在具有支气管扩张等肺部基础病变的患者中耐药风险更高。