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杜氏肌营养不良基因治疗是目前罕见遗传病治疗的研究热点，杜氏肌营养不良的基因诊断对于靶向DMD基因治疗具有重要指导意义。从2005年起，郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心已经完成2500多个DMD家系的基因诊断，并对有再生育的高风险家庭进行了精准产前诊断，目前正在开展DMD患者的靶向基因治疗研究。 1.概述： 杜氏肌营养不良症（DMD,OMIM:310200 )也称假肥大性肌营养不良，为X-连锁隐性遗传。是由于DMD基因缺陷导致肌细胞膜上的抗肌萎缩蛋白功能异常，肌细胞受损伤，出现进行性坏死、萎缩等，临床出现肌无力的症状与体征。一般男性发病，占出生男婴的20-30/10万例发病。我国的发病率约为1/3853，估算全国患者约70000人。 2.病因： DMD基因位于Xp21.2-3，是已知人类最大的基因，cDNA长14kb，编码区包括79个外显子，所编码的蛋白称为抗肌萎缩蛋白（Dystrophin），分布于骨骼肌和心肌的细胞膜上，起支架作用，保护肌细胞膜在肌肉收缩时不受损伤。基因突变导致蛋白功能异常，最终造成肌肉进行性坏死。DMD患者约1/3为新发突变，其余为X染色体隐性遗传；外显子缺失突变占55%-65%；重复突变占5%-10%点突变占30%左右（无义突变、引起移码的突变、内含子与外显子剪接接头突变）。 3.临床表现： 杜氏肌营养不良在儿童期起病。表现为运动发育轻度迟滞，骨骼肌进行性无力萎缩，影响肢体运动功能，逐渐出现步态异常、上肢活动受限，自然病程常在10岁左右丧失行走能力。此后出现脊柱侧弯、关节挛缩、呼吸肌无力、扩张性心肌病，20岁左右因呼吸衰竭、心功能衰竭死亡。查体可见双腓肠肌假肥大，同时可有双前臂及舌肌假肥大，Gower’s征阳性，腰椎前凸、翼状肩胛等。Becker型肌营养不良为同一疾病的相对良性表型，因DMD基因功能未完全丧失，所以病情明显轻于Duchenne型肌营养不良。可青年甚至成年起病，部分患者不影响生存期。假肥大体征明显，部分患者在肢体无力尚轻时，先出现明显的扩张性心肌病。 4.诊断： 患者幼儿期运动发育轻度迟滞，儿童期（5～6岁）运动能力开始下降，并出现步态异常、跟腱挛缩、腰椎前凸等变化，查体可见明显双腓肠肌假肥大现象。结合血肌酶谱肌酸激酶明显升高（20～200倍）、肌电图呈肌源性损害，可临床疑诊DMD/BMD。确诊需基因检测，一般先用多重连接探针扩增技术（MLPA）检测DMD基因大片段缺失和重复，如果未发现此类拷贝数异常再用高通量测序技术（NGS）检测微小突变。 翼状肩胛 双腓肠肌假性肥大 Gower症 杜氏肌营养不良（DMD）诊断策略 5.治疗 杜氏肌营养不良可通过规范药物（激素等）治疗、康复训练、定期随诊评估相关系统受累并给予治疗，能够延缓疾病进展，延长生存期，提高生活质量，目前基因治疗是最有希望的DMD治疗手段。 附：郑大一附院DMD基因诊断流程 1. 临床诊断为DMD/BMD 2. 患者及母亲采集外周血2ml 3. DMD基因诊断（缺失/重复：5-7天，点突变：2周左右） 4. 诊断后遗传咨询 5. 家系可疑女性筛查及产前诊断 就诊地址：郑州大学第一附属医院河医院区门诊2楼遗传与产前诊断中心 郑州大学第一附属医院郑东院区三号楼6楼遗传与产前诊断中心 门诊时间：周一至周日，河医院区（产科四诊室）， 郑东院区（门诊北区1楼产科15诊室） 门诊名称：遗传与产前诊断门诊 文稿：刘莉娜 核对：孔祥东 编辑：遗传中心新媒体中心 |
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