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文献来源: Inflamm Bowel Dis. 2018 Sep 28. 背景介绍： 英夫利西单抗（IFX）是一种鼠源-人源嵌合的IgG1单克隆抗体，抗体结构由人源恒定区和鼠源可变区组成，药物靶点肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。 这一药物已用于治疗多种免疫介导的疾病，如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、重度银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。 英夫利西单抗在多数患者中耐受良好，但也有严重、少见或罕见的副作用，包括皮肤不良反应（干燥症、湿疹、银屑病、掌跖脓疱病、皮肤感染和脱发），机会性感染，淋巴瘤，心力衰竭和输液反应（IR）。 其中几种不良反应属于超敏反应（HRs），分为急性或延迟反应两种。 10％-40％的患者在使用英夫利西单抗时会发生急性超敏反应，一般发生在英夫利西单抗输注期间，或输注之后的24小时内。 超敏反应的临床表现，包括：发热、皮疹或荨麻疹、呼吸窘迫（支气管痉挛或喉头水肿）、胸痛和低血压，程度可分为轻度、中度或重度。 通常应对超敏反应的方法，包括改变药物输注速度，使用抗组胺药、糖皮质激素或肾上腺素。但超敏反应的发生机制，目前尚不十分清楚。 有学者认为，英夫利西单抗的超敏反应可分为α型（高细胞因子水平）或γ型（免疫或细胞因子失衡综合征）。 由于这些超敏反应，通常发生在英夫利西单抗第2次输注期间或之后，所以怀疑这种超敏反应可能是体内直接针对英夫利西单抗的免疫球蛋白E（IgE）或免疫球蛋白G（IgG）所介导。 除了急性超敏反应之外，另一种是延迟输液反应。 延迟输液反应发生在用药24小时至14天后，发生率不如急性输液反应高。且症状是非特异性的，包括：肌痛、皮疹、发烧、多关节痛、瘙痒、水肿、吞咽困难和头痛。 延迟输液反应的诊断可能很困难，并且可能由各种原因诱发，如病毒感染、CD或UC发作，或狼疮样反应。 延迟输液反应的发病机制，主要是III型超敏反应。 尤其是在英夫利西单抗停药再治疗的患者中，延迟超敏反应的发生率较高，但总体来说这方面数据有限。 在这里，报告一例23岁女性CD患者，在使用英夫利西单抗后出现迟发性超敏反应。 病例报告： 一名23岁女性重度CD患者，在2013年接受回盲部切除手术。 术后患者开始接受静脉注射英夫利西单抗治疗，肠道症状明显改善。 在第一次治疗期间，患者用药后出现面部丘疹性红斑性皮炎。经过皮肤科医生评估，患者开始使用外用激素和夫西地酸治疗，几周后皮肤病变没有任何改善。 患者的临床病史，仅显示过敏性眼神经炎（草、花粉和猫/狗皮屑）。否认任何已知的食物过敏或接触性皮炎。 针对患者的皮肤病变，医生进行了一项变态反应测试，以期排除英夫利西单抗在皮疹发生中的作用。 医生使用生理盐水，将英夫利西单抗稀释到可用于皮试的浓度，对患者的皮下区域，进行了皮肤点刺试验（SPT）和皮内试验（IDT）。 先在前臂区域皮下给予英夫利西单抗0.1 mg/mL测试，如果阴性，再测试皮下1 mg/mL和10 mg/mL，20分钟后与阳性对照（组胺）和阴性对照（0.9％生理盐水）进行比较。 如果在20分钟后，如果皮下肿块的直径比阴性对照大至少3 mm时，认为皮肤点刺试验和皮试是阳性的。 结果患者在接受过敏测试后，所有皮肤测试结果均为阴性。 这时患者提出，之前曾出现过英夫利西单抗延迟过敏反应。因此，临床医生决定再进行贴片过敏测试。 药物超敏反应的临床指南并未提到英夫利西单抗贴片试验，且文献显示应用的报道很少。 医生选择对患者使用英夫利西单抗10 mg/mL和1 mg/mL的贴片试验，并且在选择了10名使用英夫利西单抗治疗的CD患者，和10名健康者作为对照。 贴片试验72小时后，结果显示仅这名患者对英夫利西单抗（10 mg/mL）显示贴片试验阳性，诊断英夫利西单抗IV型超敏反应。 基于上述诊断，患者停用英夫利西单抗，进一步评估皮肤症状的消退。 英夫利西单抗停药后，患者的皮疹仅存轻微的面部红斑。在短暂的局部激素治疗后，这些症状消失。 讨 论： 这个病例报告提出了英夫利西单抗的皮肤不良反应。这个问题需要在英夫利西单抗皮肤副作用的背景下分析。 之前有学者假设，在免疫系统中阻断Th1通路，可能产生免疫不平衡，会促进涉及炎症性疾病（如湿疹）相反的Th2通路的活动性增加。 尽管数据有限，但如果之前存在Th2介导的疾病（如特应性皮炎，哮喘和眼神经炎）（如这例患者）病史，似乎会增加了在抗-TNF药物治疗期间发生皮肤反应的风险。 数据显示，使用抗-TNF药物治疗的患者，大约1/4会发生皮肤不良事件，通常出现在在治疗开始后数月至数年。 在这些情况下，很少需要停止抗-TNF药物治疗，因为通过皮肤治疗（例如局部激素），会使皮肤病变完全消退。 这例患者，因为局部激素治疗之后患者皮肤病变并未好转，并且临床表现逐渐恶化，因此怀疑迟发型超敏反应输液反应。 对于这些超敏反应，目前并没有标准化的诊断或治疗方法。由于缺乏随机对照试验，因此没有基于证据的建议，来指导抗-TNF药物皮肤副作用的治疗。 对可疑的过敏物质进行进一步贴片测试，有时有助于确定皮肤药物不良反应的原因。 为了获得可靠的测试结果，应考虑许多因素：稀释液、防腐剂、着色剂和塑形剂的存在。 高质量贴片试验的另一个要求，是确定灵敏度和特异性。出于这些原因，还需要在健康对照者中进行了贴片试验。 在文献中，很少有研究使用贴片试验来诊断延迟的超敏反应。 之前有学者描述了4例用英夫利西单抗治疗的类风湿性关节炎患者，出现全身性红斑性鳞状上皮疹。在所有4例中，在真皮表皮交界处均存在淋巴细胞浸润。 另一个病例报告中描述了在抗-TNF药物治疗后，出现银屑病样的病变爆发。 此项病例报告，试图评估贴片试验作为超敏反应诊断工具的有效性，尤其是用于评估之前发生过过超敏反应患者，还提出了建议的方法和浓度。 这一病例的处理结果表明，对英夫利西单抗延迟反应的患者进行贴片试验是有用的。 尽管导致IV型过敏的机制仍然未知，但可以通过贴片测试评估和管理延迟超敏反应。未来值得进一步研究。 |
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