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【资源共享】PI3K/Akt与MEK/ERK通路的关联研究

 南山南0516 2019-05-21
PI3K能被细胞膜上的各种酪氨酸激酶受体(RTKs)所激活,包括EFGR,ErbB2(HER2),PDGFR,VERFR等,同时也能被RAS蛋白(Raf/MEK/ERK通路上游的蛋白因子)激活。见下图

PI3K被激活后,产生很复杂的反应:促进细胞生长和蛋白质合成、促进血管生成、促进炎症反应等。这些都是通过其下游的Akt-mTOR等蛋白酶来实现,所以无论抑制PI3K通路上的任何一个蛋白酶都能产生抗癌作用。(PI3K抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂)





后来发现PI3K抑制剂在ErbB2(HER2)高表达的乳腺癌细胞中表现出对MEK/ERK通路的抑制活性,但是Akt抑制剂却无此作用。而且PI3K对RAS的活性并没有影响,抑制PI3K并不影响RAS活性。PI3K是怎样绕开Akt对MEK/ERK进行调节的?
PI3K下游的一个重要GTPase蛋白酶——Rac被发现:Rac的激活受P-Rex1的调节(P-Rex1是一个促进Rac-GDP向Rac-GTP转换的蛋白因子),PI3K能直接磷酸化P-Rex1,激活Rac-GTP,Rac-GTP能进一步激活PAK (p21-activated kinase) ,PAK能直接激活RAF/MEK/ERK。
而抑制Akt并不能抑制RAF/MEK/ERK信号通路。

PI3K对RAF/MEK/ERK通路的这种作用有细胞专属性:只见于ErbB2高表达的乳腺癌细胞中,而在K-RAS突变的癌细胞(比如肺癌细胞)中无此作用。主要原因是P-Rex1只在乳腺癌细胞比较活跃。



ErbB,PI3K对P-Rex1和Rac的调控示意图.


参考资料:
Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer, Nat Rev Drug Discov. 2009, 8(8): 627–644.
http://www./nrd/journal/v8/n8/full/nrd2926.html
Identification of the Rac-GEF P-Rex1 as an Essential Mediator of ErbB Signaling in Breast Cancer, Mol Cell, 2010, 40(6): 877-892.
http://dx./10.1016/j.molcel.2010.11.029

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