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TMB和PD-L1的表达是预测免疫检查点抑制剂治疗疗效的重要生物标志物。临床上TMB水平低且PD-L1表达水平低的患者，一般对免疫治疗的响应有限，这其中能引起免疫反应的，多为肿瘤胚系抗原或病毒抗原。然而，来自MSKCC（纪念斯隆凯特琳癌症中心）的研究人员证明，这类患者仍然有可能够从免疫检查点抑制剂疗法中获益，而这其中起到重要作用的，是来自基因融合产生的新生抗原。这一研究前不久发表在著名杂志《Nature Medicine》上。 图1.《自然》子刊《Nature Medicine》上文章相关信息 在这项研究中，研究人员发现一例头颈鳞癌（HNSCC）并伴有肺部转移的特殊患者，化疗失败后使用anti-PD1治疗，开始治疗后第8周临床评估CR，第20周结束治疗，并维持无病生存至第30个月。对样本的分析显示，原发灶HPV阴性，免疫细胞浸润比例很低，TMB仅为0.47。同时，原发灶和转移灶中PD-L1的表达均为阴性。 特别的是，研究人员在原发灶中检测到DEK-AFF2基因融合，而DEK是HNSCC中已知的癌基因。由于其他突变基因均非COSMIC基因或鳞状细胞癌的高频突变基因，也未检测到显著的拷贝数变异和结构变异，因此，DEK-AFF2基因融合极有可能是这例HNSCC的驱动突变。 图2.患者治疗历程及肿瘤特征，在免疫治疗后可以看到肿瘤明显缩小，达到完全缓解 为了研究治疗有效的原因，研究人员对点突变和DEK-AFF2基因融合预测新生抗原，并进行了实验验证。结果表明，DEK-AFF2融合产生的一个肽段DKESEEEVS能够与HLA-C*04:01以及HLA-C*12:03结合，激活T细胞并诱导其杀伤功能，并通过对患者的血液TCR分析得到确认。而其他预测出的新生抗原以及肿瘤胚系抗原，均未检测到免疫原性。因此，研究人员推测，DEK-AFF2融合产生的新生抗原，是这例NHSCC免疫治疗成功的重要原因。 图3.新生抗原的验证 对于低TMB低PD-L1表达的肿瘤患者，基因融合带来的新生抗原会不会是免疫治疗的突破点？对此，研究人员选择了腺样囊性癌（ACC）进行研究。ACC是一类头颈癌，并且满足：低TMB，低PDL1表达，60%的样本具有MYB-NFIB基因融合。 通过对20例ACC样本的分析，研究人员在其中13例中检测到相关基因融合，其中7例患者均为HLA-A2型。进一步的实验验证表明，3条MYB–NFIB融合产生的多肽(SLASPLQSWYL,SLASPLQPT 和 QFIDSSWYL) 以及1条NFIB–MYB融合产生的多肽(MMYSPICLTQT)，能够和HLA-A*02:01结合，并在其中一例患者和正常人的血液样本中验证了多肽的免疫原性。 这说明，在低TMB，低PD-L1表达的肿瘤中，存在相当比例的患者具有免疫原性的基因融合新生抗原，并且可能从免疫治疗中获益。 图4.MYB-NFIB相关多肽的实验验证 为了研究融合新生抗原的免疫原性，研究人员分析了TCGA中30种带有融合基因的肿瘤的微环境。在5,825例肿瘤样本中，在1,404(24%)样本中检测到能够与对应HLA有亲和力的融合新生抗原。分析表明，融合新生抗原的存在，与肿瘤中白细胞比例、淋巴细胞浸润以及T-helper1细胞浸润成负相关。同时，发生HLA LOH的样本中更容易出现融合新生抗原。 这说明，融合新生抗原更容易出现在免疫微环境耗尽或发生HLALOH的肿瘤中。 最后，为了进一步评估融合新生抗原的免疫编辑水平，研究人员对38例PD-1治疗的黑色素瘤患者进行了分析。通过比较治疗前后的肿瘤样本，研究人员发现融合新生抗原的数目在治疗后显著减少，而不产生新生抗原的融合基因的数目在治疗前后则没有显著差异。这也提示在肿瘤进展过程中，免疫系统会清除含有融合新生抗原的肿瘤细胞。 图5.免疫微环境对融合新生抗原的影响 本研究从一例特殊的HNSCC患者中发现低TMB，低PD-L1表达的情况下，融合新生抗原是免疫检查点抑制剂治疗获益的重要原因。研究还通过对ACC以及TCGA的拓展分析，验证了融合新生抗原的免疫原性和普遍性。考虑到多种癌症均具有高频融合基因，如肺腺癌中的ETV6-RUNX1，前列腺癌中的TMPRSS2-ERG等，研究结果进一步扩大了治疗获益的潜在人群，为肿瘤患者临床治疗增添了一线希望。 参考资料：https://www./articles/s41591-019-0434-2 |
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