【概论】MGMT甲基化对脑胶质瘤化疗用药的影响

1.脑胶质瘤

脑胶质瘤是由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的最常见的原发性颅脑肿瘤。根据病理可分为星形细胞瘤、髓母细胞瘤、多形胶母细胞瘤、室管膜瘤和少枝胶母细胞瘤等。由于脑胶质瘤是浸润性生长,和正常的脑组织没有明显界限,因此手术很难完全切除或由于肿瘤生长的位置特殊而甚至无法进行手术。对于一些高级别的胶质瘤,往往还需要进行放疗、化疗和靶向治疗等。

2.MGMT及其甲基化

O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)是一种DNA损伤修复酶,其可将甲基化鸟嘌呤的O6位甲基移除到自身的活性半胱氨酸残基上,同时自身不可逆失活为烷基化MGMT[1]。MGMT的基因位于染色体10q26,其启动子包括富含97个CG二核苷酸(CpG位点)的CpG岛。正常组织中,CpG位点一般都处在非甲基化状态。当CpG位点发生甲基化后,将使得染色质结构改变,从而阻止转录因子结合、导致基因的沉默。因此,MGMT基因启动子区的甲基化可以抑制MGMT酶的合成,阻碍DNA的修复。研究发现,MGMT启动子区的甲基化在肿瘤的发生发展中是不断变化的。在正常脑组织中,MGMT启动子区处于非甲基化状态。随着肿瘤的发生,其启动子区出现了甲基化,并且随着肿瘤恶性程度的增加,甲基化程度也增加。此外,MGMT的甲基化程度在同一级别肿瘤的不同发展阶段也存在差异[2]。

3.MGMT甲基化对脑胶质瘤化疗用药的影响

目前治疗脑胶质瘤常用的化疗药物主要有①亚硝脲类药物,如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU),②其他烷化剂,如甲基苄肼、替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)I③挽救性药物,如铂类、伊立替康。其主要药理作用是使DNA烷基化,形成有毒性的DNA交联,最终导致基因突变,使细胞死亡。而MGMT的DNA修复能力使得这些烷化剂无法发挥其作用。因此,MGMT基因既是抗癌基因又是一种耐药基因。众多实验证实,往往MGMT启动子区甲基化程度越高,化疗的效果越好。体外培养人脑胶质瘤细胞系U87-MG、T98G、U251发现,TMZ(替莫唑胺)能抑制存在MGMT甲基化的U87-MG细胞的活性而不能抑制不存在MGMT甲基化的T98G和U251细胞[3]。Martinez等在对胶质母细胞瘤患者的研究中发现,获得较长生存期的患者MGMT甲基化阳性率为77.8%,而较短生存期患者阳性率为39.2%,两者存在显著差异。Sadones等在16例间变性星形细胞瘤和间变性少枝星形细胞瘤的研究中发现,MGMT甲基化的患者生存期长于未甲基化的患者[2]。此外也有不同的情况,如在多形性胶质母细胞瘤中,MGMT阳性的病人对卡莫司汀为主的化疗明显比MGMT阴性者效果差[1]。

由于化疗仍是脑胶质瘤治疗中的一个重要手段,在化疗前预先检测MGMT启动子区甲基化状态,对MGMT甲基化水平不同的病人实施不同的化疗方案,这在提高化疗疗效、改善病人预后方面有着重要意义。焦磷酸测序或者甲基化特异性PCR是评估MGMT启动子甲基化状态的最佳实验室检测方法。比起其他技术,焦磷酸测序具有更好的重复性和敏感性[4]。而用免疫组织化学检测MGMT蛋白表达从而推测MGMT启动子区甲基化状态的方法并不可靠。对于MGMT阳性的患者,可以使用MGMT抑制剂或基因沉默技术以提高化疗效果。Yoshinaga等报道了用反义RNA技术成功封闭了MGMT基因的表达,从而改善了肿瘤细胞对烷化剂的耐药[1]。

参考文献

[1] 赵庭生, 徐培坤, 朱立新. MGMT基因甲基化在胶质瘤化疗中的意义[J]. 中国临床神经外科杂志, 2010, 15(6):378-380.

[2] 李杰飞, 孙彦辉. 脑胶质瘤MGMT启动区甲基化的研究进展[J]. 北京医学, 2011, 33(5):383-385.

[3] 李培栋, 王新军, 单峤,等. 脑胶质瘤细胞MGMT甲基化状态与细胞对烷化剂耐药性的关系[J]. 中国老年学杂志, 2015(16).

[4] Villani V, Casini B, Pace A, et al. The Prognostic Value of Pyrosequencing-Detected MGMT Promoter Hypermethylation in Newly Diagnosed Patients with Glioblastoma[J]. Disease Markers, 2015, 2015.