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前段时间“火箭少女101”演唱的《卡路里》红遍大街小巷，其中一句“燃烧我的卡路里” 将歌曲推向了魔性的巅峰。维持健康体型或减肥逐渐成为了广大人民群众共同的奋斗目标，每天想着、喊着、梦着都是“我要甩掉多少斤肉”、“我要完美身材”……如果你也在这个队列里，那么一定不要错过这次小编为你扩散的好消息哦！ 4月17日，一项最新的治疗代谢综合征相关研究在《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）上发表。研究者发现了一种原已被FDA批准认证的帕金森辅助治疗药物Entacapone（恩他卡朋，以下简称“朋大哥”），能够作为FTO 蛋白（一种RNA修饰m6A的去甲基化酶）的抑制剂，通过抑制其去甲基化酶的活性调控体内的能量代谢。也就是说，这种已得到认证且具有安全性的老药有潜力被应用于治疗肥胖症和糖尿病哦！ 那么，具体它是如何降服FTO，起到这种调节作用呢？ 名词条： RNA m6A修饰：一种RNA上常见的化学修饰，是RNA的神奇披风，这种装备会使得RNA的功能发生改变。其广泛参与哺乳动物的发育、免疫、干细胞更新、脂肪分化以及肿瘤生成和转移等生命过程。 FTO：第一个被发现在肥胖中发挥重要作用的基因，是调节体重和脂肪含量的能手；也是RNA m6A的去甲基化酶，帮助RNA脱掉披风。 ALKBH5：另一种真核生物RNA m6A的去甲基化酶，曾被报道与恶性胶质瘤、胃癌等疾病相关。 DNA甲基化和组蛋白修饰：都属于表观遗传现象。前者是DNA上多加了甲基的帽子，后者是被DNA所缠绕的组蛋白上的化学修饰。和RNA 上修饰一起共同参与基因表达调控。 糖异生：生物体将多种非糖物质转变成葡萄糖或糖原的过程，即将非糖物质变成糖的过程。 白色脂肪组织：人体内脂肪组织的一种，主要功能就是把多余的脂肪存储在体内。白色脂肪可是减肥人士的“天敌”哦~ 虽然以往的研究发现FTO与肥胖有关，但它是怎样起作用的？具体分子机制是什么？我们能否利用小分子化合物抑制FTO活性来治疗肥胖相关的代谢类疾病？这些问题一直以来都困扰着科学家们。 为了进一步深入研究，研究者们利用一种基于结构的虚拟筛选方法，发现“朋大哥”能够直接结合FTO并且抑制了它的去甲基化酶活性。这种方法类似于虚拟合成了上千位玉树临风潇洒倜傥的帅小伙儿，然后看哪一位能够和FTO看对眼、最合拍。找到吻合的另一半后，FTO无暇顾及穿披风的RNA了。 另一方面，虽然”朋大哥”对FTO有效，但对于另一种RNA m6A的去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和组蛋白修饰的去甲基化酶没有相同的抑制作用。看来，”朋大哥”并非一把万能钥匙，特异性还是极强的，仅仅影响FTO。 经过虚拟筛选后，研究者想看看”朋大哥”实际上是不是真得这么靠谱。于是给小鼠服用了这种老药，发现它们体重显著减少，血糖水平明显降低，脂肪组织产热也明显增强起来。鼠老弟在“朋大哥”的帮助下逐步实现了“减肥目标”啊~既然“朋大哥”的作用这么明显，那么它所影响的FTO在体内都搞了什么“神操作”？ 为此，研究者把FTO敲低前后的样本进行了测序分析，发现了一种糖异生关键基因G6PC在FTO敲低后表达显著下降了。进一步分析显示，在FTO条件敲除的肝脏组织中，作为转录激活因子的FOXO1，其转录本上的两个m6A修饰位点水平升高。FTO减少后使得FOXO1基因部分转录本的m6A不能被正常的去掉，还披着披风到处游荡，因此显示出较高的m6A水平；这种修饰的变化使得FOXO1调控了G6PC的异常表达（下降了），非糖物质转换成糖类受到了影响。这大概是体内“肥胖因子朋友圈”的一种蝴蝶效应吧~ 数据证据“杠杠”的了，那能否直观看到这种变化呢？研究者利用一种腺病毒，将G6PC基因的启动子荧光素酶报告系统整合了进去。只要G6PC基因表达，我们就能看到它“bling bling”闪着萤火虫般的光。用这个系统观察小鼠肝脏的荧光成像再直观不过了~当肝脏条件性敲除FTO或FOXO1，或给小鼠喂老药（“朋大哥”）时，都能看到荧光信号减弱（G6PC表达降低）。分别用野生型、正常的FTO和被突变了m6A去甲基化关键氨基酸的FTO去补救一下，发现只有前者能够回补成功，G6PC表达恢复正常。干扰其中任何一环都会影响G6PC表达，而用正常FTO补救后恢复正常，说明确实FTO-FOXO1-G6PC这一通路是在肝脏中调控血糖变化的机制之中的。 当然，除了肝脏组织外，“朋大哥”对脂肪组织的作用也是相当显著的。和肝脏组织相似，在“朋大哥”的影响下，小鼠腹股沟的白色脂肪产热增加也是由于其抑制了FTO，FOXO1转录本上的m6A水平增加引起了FOXO1蛋白表达下调。不过不同于肝脏组织中影响G6PC表达，脂肪组织中的FOXO1作为转录抑制因子，其蛋白表达减少后能够提高产热关键因子UCP1的表达。 然后，研究者有又使用了UCP1启动子的荧光素酶报告基因实验去看“bling bling”的荧光，证实了FTO敲低后，FOXO1转录本上m6A修饰水平升高引起了FOXO1蛋白表达下调，从而上调了UCP1的表达，因此产热增加了。FOXO1这“小丫头片子还有两副面孔”，在肝脏和脂肪中分别起到了转录激活和转录抑制的作用。 Entacapone”朋大哥”通过抑制FTO影响FOXO1表达调控肝脏和脂肪中的糖脂代谢 这项研究进一步揭示了FTO在能量代谢方面调控的分子机制，并且FTO的抑制剂Entacapone的发现对肥胖患者的临床用药具有一定指导意义。看来，“朋大哥”有极大的潜力为大家燃烧卡路里献上一臂之力！ 目前关于朋大哥减肥功能的研究用于小鼠模型中，还处于机制研究阶段，未推广于临床，请勿随便尝试。 来源：中国科学院北京基因组研究所 |
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