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在2011年前，转移性黑色素瘤患者的生存时间很短。近年来，伴随着靶向和免疫治疗的兴起，转移性黑色素瘤几乎无药可用的局面被扭转。同时，早中期黑色素瘤患者也有了更多选择。下文将针对近年来靶向及免疫治疗在黑色素瘤领域的临床进展撷英介绍。 Part.1 靶向治疗进展 一部分黑色素瘤被发现存在基因突变，其中，最常见的就是BRAF突变。在国外，近50%的黑色素瘤患者存在BRAF突变，我国也有近1/4的患者携带该突变[1]。与没有突变的患者相比，携带该突变的患者预后更差——与野生型相比，死亡风险会增加3倍[1]。 BRAF基因位于MAPK通路（即RAS/RAF/MEK/ERK通路）上，它是一条生长因子信号转导通路。BRAF基因在通路中，负责编码丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，能够调控黑色素细胞的生长、分化和死亡。最常见的BRAF突变为缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E），其次为缬氨酸（V）突变为赖氨酸（K）（BRAFV600K）。 除了最常见的BRAF突变，其他与黑色素瘤突变相关的突变包括NRAS（突变率为13.25%）、 MEK1（6%）、KIT（2.6%）、CTNNB1（2%）、GNA11（2%）、GNAQ（1%）。有意思的是，黑色素瘤的突变基本都是排他性的，这意味着患者通常只可能发生1种突变[2]。 BRAF抑制剂＋MEK抑制剂 针对BRAF突变的BRAF抑制剂，显著地改善了黑色素瘤患者的生存。但用药后却难免发生耐药。随后的研究发现，在BRAF抑制剂的基础上，添加MEK抑制剂，不仅能够显著提高有效率，还能阻止耐药的发生。目前已获得美国食品与药物管理局（FDA）批准的BRAF抑制剂和MEK抑制剂包括： ① BRAF抑制剂：
② MEK抑制剂：
这些药及组合方案的获批情况如下表所示。 表1 针对BRAF突变的黑色素瘤靶向药获批情况 从上表可以看出，BRAF抑制剂±MEK抑制剂主要的适应证包括不可切除晚期患者的一线治疗和术后辅助治疗。 对于携带BRAF突变的、不可切除的晚期黑色素瘤患者，之前对于这类患者，主要采用达卡巴嗪、替莫唑胺等化疗，或白介素、干扰素等免疫治疗，中位无进展生存（PFS）期只有1.5个月左右[9]，而BRAF抑制剂±MEK抑制剂的疗效显著更优，具体情况如下所示。 表2 BRAF抑制剂±MEK抑制剂一线治疗疗效比较 注：PFS，无进展生存；OS，总生存；ORR，客观缓解率 除了晚期黑色素瘤，在2018年，COMBI AD研究也证实，达拉非尼＋曲美替尼可作为有BRAF突变患者的术后辅助治疗。在研究中，这一联合方案可降低患者53%的复发转移风险，和43%的死亡风险，显著优于标准治疗（干扰素），且对ⅢB~ⅢC期的患者疗效最好[14]。 针对KIT突变的靶向药 除了BRAF突变，针对KIT突变，也有了有效的靶向药——伊马替尼（商品名：格列卫）和尼洛替尼（商品名：达希纳）。 伊马替尼治疗可使患者的客观缓解率达54%[15]；而尼洛替尼治疗的客观缓解率为26%，48%的患者疾病稳定，无进展生存为4.2个月，总生存时间为18个月[16]。 在使用这两个药前，需要进行基因检测明确患者存在KIT突变。 此外，能够靶向VEGFR、KIT、PDGFR、RET等多靶点的靶向药阿昔替尼（商品名：英立达），也被证实对黑色素瘤患者有效。在一项II期研究中，对于BRAF野生型患者，阿昔替尼联合卡铂及紫杉醇，ORR达22.2%，中位OS为14.0个月[17]。在另一项Ib期研究中，阿昔替尼联合特瑞普利单抗（国产PD-1单抗），ORR达33.3%，显示出了积极的抗肿瘤活性，值得在更大型的研究中进一步验证[18]。在使用阿昔替尼前，无需进行基因检测。 抗血管生成类靶向药 血管内皮抑素、贝伐珠单抗、索拉非尼和舒尼替尼等，都属于抗血管生成类靶向药，它们能够针对血管生成的某些关键靶点发挥作用，阻断肿瘤的血供。目前指南主要推荐将其与化疗或免疫治疗结合[1]。 Part.2 免疫治疗进展 对于没有基因突变的晚期黑色素瘤患者，美国的NCCN指南推荐的一线治疗为PD-1单抗帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）、纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）或纳武利尤单抗联合CTLA-4单抗Ipilimumab（商品名：Yervoy）[19]。其中纳武利尤单抗和帕博利珠单抗都已在我国上市。此外，我国自主研发的PD-1单抗特瑞普利单抗（商品名：拓益）也在2018年12月首个获批上市，适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。 上述这些药物都属于免疫检查点抑制剂，是近年来新兴的免疫治疗方式。伴随着它们的出现，晚期皮肤黑色素瘤患者的长期生存较之前的标准治疗显著延长。 CTLA-4单抗Ipilimumab是最早获批用于黑色素瘤的免疫检查点抑制剂，之后，PD-1单抗纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，也都获批用于皮肤黑色素瘤的一线治疗中，特瑞普利单抗目前获批用于二线治疗。Ipilimumab、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗及特瑞普利单抗的单药缓解率波动在20%~40%之间（各药的具体疗效详见表3）。而如果将纳武利尤单抗与Ipilimumab联合后，缓解率可提升至50%~60%，但毒性也随之加大[20]。一项回顾性研究比较了纳武利尤单抗与Ipilimumab不同组合方案后发现，纳武利尤单抗3 mg/kg＋Ipilimumab 1mg/kg的组合安全性最优，且疗效并未显著降低[20]。 表3 PD-1单抗单药治疗黑色素瘤的适应证 注：FDA，美国食品与药物管理局；NMPA，我国国家药品监督管理局；DFS，无进展生存；OS，总生存；RFS，无复发生存；ORR，客观缓解率，DCR，疾病控制率 需要注意的是， PD-1/PD-L1单抗并非对所有患者都有效，在不经筛选的患者中，缓解率并不高。目前已发现能够用来筛选患者的分子标志物包括PD-L1表达及肿瘤突变负荷（TMB）。 PD-L1表达 ：在帕博利珠单抗的一系列研究中，均发现PD-L1高表达的患者疗效更好[23,24]。不仅如此，在纳武利尤单抗的研究中，也发现其疗效与PD-L1表达相关（图2）[26]。因此，PD-L1也被NCCN指南推荐作为筛选PD-1/PD-L1单抗患者的指标之一。 图2 纳武利尤单抗的生存改善与PD-L1表达的关系 TMB ：TMB与黑色素瘤中新抗原释放密切相关，临床试验亦证实TMB高的黑色素瘤患者相较TMB低的患者更能够从纳武利尤单抗的治疗中获益[20,21]。BRAF、NRAS、NF1这些黑色素瘤的常见基因突变，所对应的TMB也不相同。NRAS/NF1突变与PD-1单抗的疗效正相关, 而BRAF则不相关[27]。因此，检测黑色素瘤TMB能够反映肿瘤抗原释放的情况，从而用以预测药物的疗效。 此外，根据指南建议，对于病情进展缓慢、无症状的BRAF V600突变型患者，也可以选择免疫治疗而非靶向治疗[19]。 除了上述已获得指南推荐的治疗，免疫检查点抑制剂，尤其是PD-1/PD-L1单抗与其他免疫疗法，例如溶瘤病毒和细胞因子的联合，是目前的研究热点。 溶瘤病毒也是一种新型免疫治疗方法，它能够触发强烈的肿瘤免疫应答，将PD-1/PD-L1单抗疗效欠佳的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。在MASTERKEY-265研究中，溶瘤病毒T-vec联合帕博利珠单抗，使研究中94%的ⅢB到ⅣM1c期皮肤黑色素瘤患者病灶缩小，其中80%病灶消失[28]。 白介素-2、白介素-12等细胞因子在之前也一直被用来治疗黑色素瘤。OMS-I102研究发现，pIL-12联合帕博利珠单抗，使22例晚期黑色素瘤患者中41%达到了完全缓解（CR）, 9%达到了部分缓解[29]。 2017年顶级科学杂志《Nature》上，分别来自美国丹娜法伯癌症研究所和德国缅因兹大学的2项研究同时证实，通过肿瘤新抗原为患者定制的个体化肿瘤疫苗成功治疗了晚期黑色素瘤患者[30,31]。其中一项研究中，接种疫苗的6例患者中有4例患者的肿瘤完全消失，且无复发。另一项研究对8例术后无临床可见手术残留的黑色素瘤患者接种疫苗后，肿瘤完全消失且无复发。 值得注意的是，在研究中，部分患者使用肿瘤疫苗后病情进展，需要再配合 PD-1单抗治疗，才达到完全缓解。也就是说，单独使用某一种治疗方法来对抗肿瘤，或许是不够的。肿瘤疫苗的疗效，无论是单用还是联合，均需要更大规模的研究来进一步证实。 Part.3 小 结 伴随着更多靶向和免疫药物的出现，黑色素瘤患者的治愈希望变得越来越大。与此同时，医生也在不断尝试将这些新药与传统疗法相联合，希望能收获更佳喜人的结果。 参考文献 1. 黑色素瘤诊疗规范 2018 2. ASCO.Melanoma Mutations: What You Need to Know. Available at: 3. NIH.TAFINLAR- dabrafenib capsule. Available at:https://dailymed.nlm./dailymed/drugInfo.cfm?setid=fee1e6b1-e1a5-4254-9f2e-a70e0f8dbdea&audience=consumer 4. NIH.MEKINIST- trametinib tablet, film coated. Available at: 5. NIH.ZELBORAF- vemurafenib tablet, film coated. Available at: 6. NIH.COTELLIC- cobimetinib tablet, film coated. Available at: 7. NIH.BRAFTOVI- encorafenib capsule. Available at: 8. NIH.MEKTOVI- binimetinib tablet, film coated. Available at: 9. ASCO.Dabrafenib for Unresectable or Metastatic Melanoma with BRAF V600E Mutation. Availableat: 10. LongGV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametinib versusdabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutantmelanoma: Long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol28:1631-1639, 2017. 11. PaulB. Chapman, et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAFV600E Mutation. NEJM. 2011; 364:2507-2516 12. ASCO.FDA Approves Cobimetinib in Combination With Vemurafenib for Advanced Melanoma.Available at:https://www./News/34033 13. FDA.FDA approves encorafenib and binimetinib in combination for unresectable ormetastatic melanoma with BRAF mutations. Available at: 14. SchreuerM, Jansen Y, Planken S, et al: Combination of dabrafenib plus trametinib forBRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAF V600-mutantmelanoma: An open-label, single arm, dual-centre, phase 2 clinical trial.Lancet Oncol 18:464-472, 2017. 15. HodiSF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al: Imatinib for melanomas harboringmutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, andchronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013. 16. LeeSJ, Kim TM, Kim YJ, et al: Phase II trial of nilotinib in patients withmetastatic malignant melanoma harboring KIT gene aberration: A multicentertrial of Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologist 20:1312-1319, 2015. 17. 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Clinical immune monitoring and biomarker data of pil-12 monotherapycompared to pil-12 with pembrolizumab in metastatic melanoma supports therationale for combination therapy. Presented at: 9th World Congress ofMelanoma; October 18-21, 2017; Brisbane, Australia. Abstract FC05-3. 30. SahinU, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeuticimmunity against cancer. Nature.2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature23003. 31. OttPA, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients withmelanoma. Nature. 2017 Jul 5. doi: 10.1038/nature22991. 特瑞普利单抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于2018年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。 |
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