大咖说：早期结直肠癌的预后和预测生物标志物新见解 | 大肠癌国际学术论坛

编者按： 生物标志物（biomarkers）在结直肠癌（CRC）的治疗中具有重要的指导意义，也是研究的热点方向。5月11日，在2019年浙江大学大肠癌国际学术论坛暨CSCO结直肠癌专家委员会学术年会上，《肿瘤瞭望》邀请英国利兹大学医学院的Philip Quirke教授针对“早期CRC的预测性或预后指标“的话题进行了深入讲解和剖析，其主要内容如下。

Philip Quirke教授

《肿瘤瞭望》：在早期CRC中，比较有前景的生物标志物和预后指标有哪些？

Quirke教授： 目前，唯一具有明确预测价值的生物标志物是错配修复缺陷（dMMR）。研究表明，dMMR的CRC患者对免疫治疗显示出良好的疗效，并且联合应用两种免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors ）能进一步提升疗效。综合而言，dMMR是目前最具价值的预测性生物标志物。

在CRC的预后指标方面，当前的预后指标均不够理想，其缺陷主要表现在两方面，首先，大部分指标偏主观性，缺乏定量性指标，并且在不同病理类型中的意义不一致。其次，日本将肿瘤的粘膜下浸润深度是否超过1 mm作为定量性的预后指标，但这明显增加了早期CRC的根治切除率。数据显示，超过80%的早期CRC患者接受了根治性切除手术，但事实上只有10%左右的患者才真正需要进行根治切除，故我们需要探索更佳的定量性预后指标作为指导。目前，我们正在尝试将病灶侵犯范围及浸润型肿瘤的重量作为预后评估指标。例如，肿瘤出芽（tumor budding）作为CRC的一种定量性预后指标，已被纳入CRC的NCCN指南中。另外，肿瘤间质比也是CRC预后的评价指标之一，相关研究显示CRC的肿瘤间质比越高，则越容易发生淋巴结转移，预后相对较差。

但总而言之，在CRC的疗效预测及预后方面，我们仍处于困境当中，目前只有dMMR具有非常明确的预测价值，但也只适用于少部分患者（3%的直肠癌患者，15%的结肠癌患者）。基于此种情况，日本正在开展一项包括丹麦、英国等多个国家参与在内的临床研究，旨在找到更多有价值的预后指标。

《肿瘤瞭望》：鉴于CRC具有极高的异质性，请问在应用生物标志物检测时如何避免假阴性？

Quirke教授：  首先，目前在CRC领域中进入临床应用的生物标志物并不多，其中最重要的是RAS基因突变， RAS基因突变有助于预测CRC患者对EGFR抑制剂（如西妥昔单抗等）治疗是否有效。值得庆幸的是，RAS基因突变一般发生在CRC的早期阶段，然后贯穿于整个肿瘤的全周期中，因此，肿瘤的异质性对于RAS基因突变而言其实并非很大的困扰。事实上，我们最需要注意的地方在于：在进行活检取标本时，务必尽可能多的获取到肿瘤细胞，因为某些检测手段（如焦磷酸测序）的敏感性本身就比较低，只有当所检测的标本中含有大量的肿瘤细胞，才能提高检测的准确性，降低假阴性率。另外，微卫星不稳定（MSI）作为另一个重要的生物标志物也并未受到肿瘤异质性的很大困扰，因为MSI亦可早期出现于CRC的浸润病灶中。

对于MSI的CRC患者而言，有时会存在某些继发的异质性。例如，对于hMSH2、hMSH6、hMLH1以及PMS2这些生物标志物通常是hMLH1和PMS2同时缺失，或hMSH6与hMSH2同时缺失，但偶尔可能出现hMLH1、PMS2及hMSH6三者缺失，甚至是全部的生物标志物缺失，这说明其相互间存在影响和继发性改变。

但总体而言，肿瘤的异质性对于生物标志物检测的困扰并不大，对假阴性最关键的影响因素是检测标本中是否含有足够多的肿瘤细胞。

《肿瘤瞭望》： 液体活检具有低侵袭性、易于操作等优点，能否谈一谈液体活检在CRC中的研究现状？

Quirke教授： 液体活检（liquid biopsy）的确是一项令人兴奋的检测手段。但是，液体活检在CRC领域也存在一些问题。 首先，在液体活检之前需要明确待检测的生物标志物，例如当采用KRAS12或KRAS13、BRAF基因突变作为检测的靶向性生物标志物时，通常可检出约41%的CRC患者。所以说，若液体活检能检测出某些具有价值的生物标志物，这无疑将显示出液体活检的优势，然而，找到找到这些有价值的生物标志物并不简单，有可能需要对大量的基因突变谱进行检测和筛查。因此，在液体活检时需要在生物标志物的数量及检测的敏感性之间作出权衡，这两者为“此长彼消“的关系。其次，若CRC患者的肿瘤细胞对于检测出的生物标志物为耐药性，则液体活检实际上并不能对CRC患者带来真正的生存获益，而仅仅是提早发现了复发或难治性CRC。

综上而言，液体活检在CRC领域中着实是一项具有前景和希望的检测手段，对于治疗也具有重要的价值。但有时并非能带来真正的获益，这需要辩证看待。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）