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原文作者：Amber Dance 数十年来，研究人员一直认为男性和女性对疼痛的感知是相同的；现在他们逐渐意识到，疼痛触发机制或许存在性别特异性。 2009年，Robert Sorge用小鼠模型探索疼痛机制，研究结果却让他头痛不已。Sorge当时在加拿大麦吉尔大学研究动物为何有极为敏感的触觉。 为了测试这种敏感性，Sorge用一些极为纤细的软毛触碰了小鼠的爪子，通常情况下，这种软毛的碰触不会让动物产生不适。雄性小鼠的反应就如同文献所说的那样：即便碰到如此纤细的软毛，它们也会迅速地缩回爪子。 插图：Paddy Mills 但雌性小鼠却对Sorge的轻柔的碰触和刺激无动于衷。 “雌性小鼠对软毛的碰触完全没有反应。”Sorge回忆道，他现在是美国阿拉巴马大学的行为学研究人员， “当时我们无法弄清其中的原因。”后来Sorge和他在麦吉尔大学的导师，疼痛研究员Jeffrey Mogil证明了这种疼痛超敏反应在雄性和雌性小鼠体内是由完全不同的通路介导的，引起不适反应的免疫细胞类型也完全不同。 如果Sorge和Mogil遵照传统的疼痛研究方式，他们或许永远不会有所发现。Sorge和Mogil的研究对象包括雄性和雌性小鼠，这在当时是违反主流研究方法的。当时，许多疼痛科学家担心雌性体内激素的周期性波动可能无法使结果保持稳定。还有部分人只选择雄性动物作为研究对象是因为，呃，周围人都这么做。 受到Sorge和Mogil的研究启发及资助方的鼓励和推动，疼痛研究人员开始关注不同性别对疼痛刺激的反应。 真相开始浮出水面。显然，不同性别之间疼痛通路差异很大，免疫细胞和激素在不同通路中发挥着极为重要的作用。 将不同性别的对象纳入研究是生物医学研究领域的又一次变革，这么做可以确保研究涵盖了各种可能性，而不仅仅是从单一群体中获得的数据结论。2016年起美国国立卫生研究院（NIH）要求资助申请人证明其研究对象性别选择的合理性。 加拿大卫生研究院下属的性别与健康研究所科学主任Cara Tannenbaum说，疼痛研究结果是最令人兴奋的发现之一。 针对Sorge和Mogil的研究，她补充道，“据我所知，目前尚没有其他科学领域发现这种性别间的差异。” 小胶质细胞，神经系统中的常驻免疫细胞，在雄性小鼠的疼痛通路中发挥了重要作用。 来源：Steve Gschmeissner/SPL Tannenbaum补充说，这项研究为医学进步打开了大门。这些是迫切需要的：全世界约有20％的人正忍受着慢性疼痛的折磨——而且大部分为女性。可是，当前市场上的止痛药物针对的却是所有人，不分男女老少。如果疼痛的根源不同，止痛药物对不同人群的疗效可能有所差异。 此外，不同生命阶段激素水平发生波动时，人们可能需要不同的止痛药物。性别并非决定疼痛的唯一因素，其他因素还包括遗传背景、解剖学发育阶段、激素水平等，每个特征都可能影响个体对疼痛治疗的需求。想要对疼痛有彻底全面的认识还有很长的路要走，目前的研究大都基于啮齿类动物，主要研究因素为生物性别，但生物性别与心理性别有时也未必匹配。 英国阿斯利康副总裁兼神经科学部负责人Iain Chessel预测，未来的止痛药将更加个体化，性别将是决定止痛药物应用的关键因素之一。他说：“但我们对它的了解还不够。” pain processing 来自Nature自然科研 00:00 06:48 疼痛免疫 当皮肤，肌肉，关节或器官中的神经感受器感受到潜在的有害感觉时（如高温或组织损伤），我们会感觉到疼痛。感受器通过周围神经向脊髓发送信号，激活其他神经细胞，将信号传递到脑干，继而到达大脑皮质，大脑会将这些信号转换为“好疼！”。但疼痛的发生还有很多其他方式，牵涉到多条化学通路。我们可以用产生时间对疼痛进行区分。疼痛可以是急性，譬如高温、利器或其他有害物质引起的疼痛；疼痛也可以是慢性的，即便在最初的伤口已经愈合后，长期慢性疼痛仍可能持续存在。 慢性疼痛可表现为对其他非疼痛刺激的过敏反应，譬如Sorge研究中的雄性小鼠。早在2009年，Sorge和Mogil就开始研究炎症诱发的慢性疼痛模型。 将一种叫名为脂多糖的细菌分子注入小鼠的脊柱会激活神经系统中的常驻免疫细胞——小胶质细胞。但在Sorge的研究中，鞘内注射脂多糖只在雄性小鼠体内诱发对了炎症反应，这能够解释雄性小鼠为何会对软毛刺激试验如此敏感，Sorge和Mogil在2011年报道称雌性小鼠体内的小胶质细胞并未进一步诱发炎症反应，这或许能说明为何雌性小鼠对软毛刺激无动于衷。 为了更好地理解雄性和雌性小鼠为何对疼痛反应大不相同，Sorge和Mogil使用了一种对所有小鼠均有作用的疼痛源。他们损伤了小鼠的坐骨神经；坐骨神经从下背部向每条腿延伸，一旦损伤会引起慢性疼痛，这种疼痛源自全身疼痛感知系统的损伤或功能异常。坐骨神经痛会导致雄性和雌性小鼠对触摸异常敏感。 然而即使在这种情况下，不同性别的小鼠也存在明显差异。小胶质细胞似乎在雄性小鼠坐骨神经痛中发挥了重要作用，但在雌性小鼠却并非如此。 Sorge和其他三家合作机构的研究人员发现，不管他们采取何种方式，一旦小胶质细胞的激活被阻断，雄性小鼠就不会再出现疼痛过敏。 研究结果并不是说雌性小鼠对坐骨神经痛免疫，她们和雄性小鼠一样忍受着神经损伤的困扰，但她们的触觉过敏并非由小胶质细胞介导。Mogil和Sorge猜测另一种被称为T细胞的免疫细胞或许是雌性小鼠慢性疼痛的根源。既往研究表明这些细胞在小鼠的疼痛致敏中具有一定的作用。 Sorge在缺乏T细胞的雌性小鼠中制造了相同的神经损伤模型，这些小鼠仍然对软毛刺激过敏，但此时疼痛过敏的发生似乎是通过小胶质细胞介导的。阻断缺乏T细胞的雌性小鼠体内的小胶质细胞的活性可以预防神经神经损伤后的疼痛过敏，就像在雄性小鼠中那样。当研究人员将T细胞转导回这些雌性小鼠体内时，小胶质细胞在神经损伤相关疼痛中的作用便终止了（参见“两条疼痛通路”）。 Sorge团队的研究结果于2015年发表。德克萨斯大学的神经药理学家Greg Dussor认为这一发现对疼痛领域意义重大，即便每个人的疼痛表现相似，科学家们也不能在没有经过实验的情况下假定其产生机制相同。 疼痛开关 如果动物可以在不同疼痛通路之间切换，那么切换开关在哪里？研究人员长期以来认为疼痛感知的性别差异来自于雌激素。这种控制子宫，卵巢、乳房发育，调节月经周期的激素可以加剧或减轻疼痛，具体作用取决于激素浓度和所在部位。相比之下，参与阴茎、睾丸、前列腺及第二性征发育的睾酮就没有那么受重视，尽管研究表明睾酮能够减轻痛苦，并且部分慢性疼痛患者已经在接受睾酮治疗。 Mogil关于小胶质细胞和疼痛超敏反应的研究直接指出睾丸激素是疼痛通路的控制开关。在2011年和2015年的研究中，Sorge对阉割后的雄性小鼠进行测试，这些小鼠体内睾酮水平很低，他们的表现与雌性小鼠相似。当研究人员为阉割后雄性小鼠和雌性小鼠补充睾酮后，其小胶质细胞依赖通路便被激活了。 自此研究人员不断发现新的证据证明小胶质细胞——以及细胞中的酶和受体 ——在雄性小鼠疼痛通路中的重要性。并且这种现象并不局限于小鼠：Mogil的合作者，神经科学家Michael Salter发现小胶质细胞受体在因神经损伤导致疼痛过敏的雄性大鼠中同样发挥作用。 Salter是加拿大多伦多儿童医院的研究负责人，目前他正在猕猴中进行疼痛研究，相比之下猕猴对疼痛的反应或许和人类更接近。 相比动物，研究人类体内的疼痛通路要困难得多，但也并非毫无进展。德克萨斯大学达拉斯分校的神经药理学家Ted Price及其合作者已于本月发表了关于免疫细胞如何以不同的方式介导人类疼痛的初步证据。 Ted Price团队主要研究从肿瘤已经侵及脊柱的患者身上切除的神经组织。在这些被疼痛困扰的男性的神经组织中，Ted Price团队发现了炎症的迹象，这种炎症由一种叫做“巨噬细胞”的免疫细胞引起。巨噬细胞与小胶质细胞功能相似。然而，在女性神经组织中，疼痛通路更主要的参与者似乎是神经细胞本身以及能够刺激神经生长一小段蛋白片段（称为肽）。Price表示，疼痛的性别间差异在人类和啮齿动物中基本相似。 但免疫细胞和激素并不能完全解释疼痛的性别间差异。例如，北卡罗来纳大学医学中心的转化生物学家Sarah Linnstaedt发现部分女性可能具有慢性疼痛的遗传易感性。她的团队在血液中发现了多种RNA分子，这些RNA分子在机动车事故后发生慢性颈部、肩部或背部疼痛的女性中更容易升高。许多这些RNA分子由X染色体上的基因编码，因此大多数女性体内有两套拷贝。 Linnstaedt说，这些信息十分有用。 “我们可以以此为基础开发新的治疗方案，专门用于女性，或者在女性体内使用更高剂量。” 用药差异 其他科研人员也在考虑针对性别的疼痛治疗。Price及其团队在2018年11月在线发表的一项研究中报告说，一种名为二甲双胍的糖尿病药物能够减少脊髓感觉神经元周围的小胶质细胞数量。他们还表明，二甲双胍仅能阻断雄性小鼠中神经损伤导致的超敏反应。 “它对雌性小鼠没有任何作用：事实上，雌性小鼠服药后甚至出现恶化。“Price说。对于实验结果他提出了一套理论假设，二甲双胍依赖某种蛋白质进入神经系统，这种蛋白质在雄性动物的细胞中表达水平更高。而即便增加剂量对雌性小鼠也仍然无效，主要是因为药物无法通过血脑屏障进入神经系统。 但是，增加吗啡的剂量对雌性有效，吗啡是最古老的止痛药之一。乔治亚州立大学的神经科学家Anne Murphy表示，女性和雌性啮齿动物通常都需要更高剂量的吗啡才能达到与男性和雄性啮齿动物相同的疼痛缓解程度。她是少数曾在美国国立卫生研究所改变政策前就开始研究疼痛性别差异的研究人员之一。 Murphy的研究小组在2017年发现小胶质细胞也在吗啡的性别差异中具有作用。吗啡通过阻断特定大脑区域（导水管周围灰质，PAG）内的神经元减轻疼痛。但吗啡会同时激活同样区域内的小胶质细胞，进而抵消药物的止痛效果。这正是雌性大鼠大脑内作用过程，雌性大鼠PAG中的小胶质细胞比雄性大鼠更活跃。因此当研究人员用热光束照射已喂服吗啡的大鼠的爪子时，在相同吗啡剂量情况下，雌性大鼠PAG中炎症反应更加剧烈，因此她们会更快缩回爪子。当Murphy的团队阻断吗啡对小胶质细胞的影响后，雌性与雄性大鼠对疼痛的反应便基本相似了。 科学家认为，目前市场上至少有一种在性别间可能发挥不同作用的止痛药物。 2018年，美国食品和药物管理局批准了抗CGRP抗体治疗偏头痛，CGRP是一种在神经系统中发现的与偏头痛有关的肽类物质。偏头痛在女性中的发病率是男性的三倍。 在一项尚未发表的大小鼠研究中，由Price和Dussor领导的研究小组将CGRP用于研究对象的脑膜上。在雌性动物中，CGRP产生了一种类似偏头痛的反应：动物流露出痛苦的表情，面部出现触觉过敏；在雄性动物中：“什么反应也没有，”Dussor说。他还说，新的抗CGRP药物在女性中效果可能更好，但药物临床试验没有进行相关分析。 许多药物试验都存在这个问题。这些试验的研究通常既包含男性又包含女性，但两组性别的人数往往不足以体现疗效差异。Price表示如果按照性别分组进行药物疗效测试，许多临床试验失败的止痛药有很大可能通过审批。 “这一点似乎非常明显，”Price补充说，“但没有人真正这样去做。” 个体化止痛药 阿斯利康的Chessel对开发性别特异性止痛药非常感兴趣。但他也提到，选择研究对象（人或动物）的性别可能受到可行性、道德问题、政府法规等多方面因素的影响。阿斯利康在大多数临床前疼痛研究中使用雌性啮齿动物，因为相比雄性，雌性动物的攻击性相对较弱，更容易安置和处理。在早期临床试验中，药物安全性是重点，为此公司通常会排除育龄期妇女，选择男性和绝经期妇女进行试验。 即便研究人员真的开发出了针对性别特异性疼痛通路的止痛药，可能还不够。我们可能需要将遗传背景、激素水平及解剖发育情况这些因素统统纳入考量范围。 针对无法用二元性别定义人群的疼痛研究几乎没有。在一项意大利研究中，研究人员对接受激素治疗的变性人进行了调查。他们发现47名从男性变为女性的受试者中有11人在性别转换后出现了疼痛相关问题；26名从女性转变为男性的受试者中有6人在服用睾丸激素后疼痛问题显著减轻。 基于团队关于阉割小鼠和睾酮治疗的实验，Mogil认为疼痛通路的主要决定因素是激素水平。因此他预测，睾酮水平超过一定阈值的人会触发类似男性的疼痛机制，而那些睾酮水平低于阈值的人将出现类似女性的疼痛机制。 生命不同阶段激素水平上升或下降，疼痛反应似乎也随之发生变化。仅针对生物性别的研究发现，青春期时疼痛在女孩中更普遍。随着年龄增长，绝经期的激素水平会再次出现变化，慢性疼痛发生率的性别差异逐渐消失。此外，怀孕也可能改变疼痛反应。 Mogil团队2017年发表论文称妊娠早期，小鼠会从典型的女性非小胶质细胞依赖性疼痛致敏机制转变为涉及小胶质细胞的男性相关机制；而到怀孕后期，这些动物似乎不再受到慢性疼痛的困扰。 不论怎样，在探索性别疼痛感知差异的道路上，Mogil等人再也不是孤军奋战了。 “人们开始意识到存在男性机制、女性机制，以及中间机制，”Mogil说， “目前看来，我们连一半都没搞清楚。” 原文以Why the sexes don’t feel pain the same way为标题 发布在2019年3月27日《自然》新闻特写上 ⓝ Nature|doi:10.1038/d41586-019-00895-3 |
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