抗生素：β-内酰胺类

369蓝田书院 2019-05-24

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基础概念

抑菌药bacteriostatic drugs：仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。

杀菌药bactericidal drugs：具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素、头孢菌素类、氨基苷类等。

抗菌后效应post antibiotic effect，PAE：细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC（minimum inhibitory concentration）或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

首次接触效应first expose effect：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基苷类有明显的首次接触效应。

机制及使用原则

作用机制：

1. 抑制细胞壁合成：青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽。

2. 改变胞浆膜通透性：多肽类抗生素，如多粘菌素E，两性霉素B。

3. 抑制蛋白质的合成：氨基糖苷类、四环素类、氯霉素和林可霉素。

4. 影响核酸和叶酸代谢：喹诺酮类、利福平；磺胺类。

使用原则：

抗菌药物对病毒通常无治疗作用，除非伴有细菌感染或继发感染，一般不应用抗菌药物。
原因未明的发热患者，最重要的是明确发热原因，除非伴有感染，一般不用抗菌药物治疗，否则会因掩盖典型的临床症状和难于检出病原体而延误正确的诊断和治疗。
除非皮肤感染必须局部应用抗菌药，应尽量避免皮肤黏膜局部应用，否则可引起细菌耐药和变态反应的发生。
过小的剂量达不到治疗的目的且易产生耐药性，剂量过大，易产生严重的不良反应，疗程果断导致疾病的复发或转为慢性感染。

β-内酰胺类

包括：青霉素类、头孢菌素类、非典型β内酰胺类、β内酰胺酶抑制剂。

青霉素类：

窄谱：注射用青霉素G、口服青霉素V

耐酶：注射用甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林

广谱：注射口服氨苄西林、口服阿莫西林

抗铜绿假单胞菌广谱：注射用羧苄西林、哌拉西林、美洛西林

抗革兰阴性杆菌：注射用美西林、口服匹美西林

头孢菌素类：

第一代：注射口服头孢拉定；口服头孢氨苄

第二代：注射用头孢呋辛；口服头孢克洛

第三代：注射用头孢哌酮、头孢噻肟；口服头孢克肟

第四代：注射用头孢匹罗

其他：碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。

β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦类（舒巴坦、他唑巴坦）、克拉维酸（棒酸）

β-内酰胺类抗生素的复方制剂：他巴星（哌拉西林/他唑巴坦）（小泰能）、泰能（Tienam）（注射用亚胺培南西司他丁钠）、舒普深（头孢哌酮钠/舒巴坦钠）、奥格门汀（阿莫西林/克拉维酸）。

青霉素类

机制：作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白PBPs，抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。细菌种类不同，所含的PBPs种类不同。β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。

耐药机制：产生水解酶；陷阱机制（牵制机制）；改变PBPs；改变菌膜通透性；增强药物外排；缺乏自溶酶。

哺乳动物细胞没有细胞壁，所以β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。

青霉素类除青霉素G为天然青霉素外，其余均为半合成青霉素。
青霉素口服易被胃酸及消化酶破坏，不宜口服。
青霉素G的钠或钾盐水溶液为短效制剂，延长作用时间可用难溶的混悬剂普鲁卡因青霉素（双效西林）和油剂苄星青霉素（长效西林）。
注意青霉素不良反应：不良反应在各类药物中居首位，发生率3~10%，可表现为皮肤过敏，血清病样反应，多不严重，停药后可消失，最严重的不良反应为过敏性休克。
赫氏反应（Herxheimer reaction），症状加剧现象。

青霉素G：敏感的G+球菌和杆菌；G-球菌及螺旋体首选。

大多数G+球菌，溶血性链球菌（蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎）、肺炎球菌（大叶肺炎、脓胸、支气管肺炎）、草绿色链球菌（心内膜炎）、敏感金黄色葡萄球菌（疖、痈）、表皮葡萄球菌；

G+杆菌，白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌；

G-球菌，脑膜炎奈瑟菌（流行性脑脊髓膜炎）、敏感淋病奈瑟菌（淋病）；

少数G-杆菌，流感杆菌、百日咳鲍特菌；

螺旋体、放线菌，梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌。

对肠球菌不敏感，真菌、原虫、立克次体、病毒无作用。

金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌极易产生耐药性，所以不用。

青霉素G对细菌产生的外毒素无效，需加用抗毒素血清。

重点：青霉素不良反应发生率相对较高，且一旦发生过敏易危及生命，目前临床中，也较少见到使用，见得最多的是用作头孢菌素类皮试用药：

注射用青霉素钠80WU/80wu，皮试用：皮试 NS10ml+青霉素钠80wiu 皮试（）

氨苄西林（氨苄青霉素）、阿莫西林（羟氨苄青霉素）：呼吸道、胃肠道、尿路、软组织感染。

对G-有较强抗菌作用，如伤寒沙门菌（伤寒）、副伤寒沙门菌（副伤寒）、百日咳鲍特军、大肠埃希菌、痢疾志贺菌，对铜绿假单胞菌无效，对球菌、G+杆菌、螺旋体的抗菌作用不及青霉素G，但对粪链球菌作用优于青霉素G。

阿莫西林对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺旋杆菌杀菌作用强于氨苄西林。临床常用阿莫西林与克拉维酸的复合制剂：奥格门汀。

对青霉素G有交叉过敏反应，可引起胃肠道反应和二重感染，青霉素过敏禁用。

PS：二重感染（Superinfection）又称重复感染，是指长期使用广谱抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘机生长繁殖，产生新的感染的现象。

注射用氨苄西林/舒巴坦/3g(2:1)

注射用阿莫西林/克拉维酸钾/1.2g(5:1)

阿莫西林/克拉维酸钾分散片/0.457g*8

阿莫西林胶囊/0.5g*24

哌拉西林、美洛西林mezlocillin：同氨苄西林（呼吸道、胃肠道、尿路、软组织感染），G-作用强，尤其对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）有强大作用。

绿脓杆菌，G-杆菌，院内感染的主要病原菌之一，是重症监护室感染的第二位最常见的病原菌，是呼吸机相关性肺炎的常见原因。除医院内获得感染外，HIV感染者很容易在社区获得该菌的感染，而且一旦被铜绿假单胞菌感染，常可出现晚期HIV感染的体征。烧伤后感染了铜绿色假单胞菌可造成死亡。还可见于皮肤、皮下组织、骨、耳、眼、尿路、心脏瓣膜等感染部位，也可发生菌血症、败血症。各种水、空气、正常人的皮肤、呼吸道和肠道等都有本菌存在。属于条件致病菌，本菌存在的重要条件是潮湿的环境。

哌拉西林钠/他唑巴坦钠(小泰能)：适用于对哌拉西林耐药，但对哌拉西林他唑巴坦敏感的产β内酰胺酶的细菌引起的中、重度感染。如，中度社区肺炎、中重度院内肺炎；阑尾炎（伴发穿孔或脓肿）和腹膜炎；蜂窝织炎、皮肤脓肿、缺血性或糖尿病性足部感染；产后子宫内膜炎或盆腔炎性疾病；敏感菌全身感染。

注射用哌拉西林/他唑巴坦/2.25g(8:1)

注射用美洛西林1g

注射用美洛西林2g

美洛西林：

皮试 NS10ml+青霉素钠80wiu 皮试（）

NS100ml+美洛西林1gx2 ivgtt q12h（1~3g/次，4次/d）

哌拉西林/他唑巴坦：

皮试 NS10ml+青霉素钠80wiu 皮试（）

NS100ml+哌拉西林/他唑巴坦4.5g ivgtt q12h

美西林、替莫西林：G-杆菌作用强，铜绿假单胞菌无效，对G+作用较弱；无药。

β-内酰胺酶抑制剂：没有或只有较弱抗菌活性，与β-内酰胺类抗生素联用可增效；对不产酶的细菌无增强效果；细菌产酶情况变化，耐药程度增加，应注意观察。

克拉维酸clavulanic acid（棒酸）

舒巴坦sulbactam，化学稳定性优于克拉维酸，抗菌作用略强于克拉维酸

他唑巴坦tazobactam，舒巴坦衍生物，抑酶作用强于克拉维酸和舒巴坦。

头孢菌素类

活性基团也是β-内酰胺环，与青霉素类相似，相比杀菌力较强，对β-内酰胺酶较稳定以及过敏反映少。
头孢菌素类为杀菌药，抗菌原理同青霉素。
能透过各组织，易透过胎盘，滑囊液、心包积液中均可获得较高浓度。
多数头孢菌素的t1/2较短（0.5~2h），头孢曲松可达8h。
不良反应主要是过敏，多为皮疹、荨麻疹等，过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏现象。口服有胃肠道反应，静脉给药可引起静脉炎。
与其他有肾毒性药物合用加重肾损害，如氨基糖苷类、强效利尿剂。
与乙醇（酒精）可产生醉酒样反应（双硫仑样反应），在治疗期间或停药3天内应忌酒。
头孢孟多、头孢哌酮可引起低凝血酶原症或血小板减少而导致严重出血。
大剂量头孢菌素类可引起头痛、头晕及可逆性中毒性精神病等中枢神经系统反应。

第一代：G+作用较二、三代强，对G-较弱。肾毒性。先锋霉素I、（头孢氨苄）IV、（头孢唑啉）V、（头孢拉定）VI、VIII、18都是头孢。

第二代：对G+作用弱于一代，对G-作用明显，对厌氧菌有一定作用，铜绿假单胞菌无效。肾毒性弱于一代。头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。

第三代：对G+作用不及一代、二代，对G-（肠杆菌类、铜绿假单胞菌、厌氧菌）作用较强。基本无肾毒性。偶见二重感染。头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢地嗪、头孢唑肟、头孢克肟头孢泊肟酯。

第四代：G+、G-均高效。几乎无肾毒性。偶见二重感染。头孢吡肟。

注射用头孢呋辛0.75g

注射用头孢呋辛0.5g

注射用头孢曲松/1g

注射用头孢他啶1.5g

注射用头孢哌酮/舒巴坦/1.5g(2:1)

注射用头孢吡肟/0.5g

头孢呋辛：0.75-1.5g/次，3次/d

皮试NS10ml+头孢呋辛0.75g皮试（）

NS100ml+头孢呋辛0.75gx2 ivgtt q12h

头孢曲松钠，0.5~1g/次，2~4次/d，ivgtt

头孢他啶：

皮试NS10ml+头孢他啶1.5g 皮试（）

NS100ml+头孢他啶1.5gx2 ivgtt q12h

头孢哌酮/舒巴坦：

皮试 NS10mlx2+头孢哌酮/舒巴坦1.5g 皮试（）

NS100ml+头孢哌酮/舒巴坦1.5gx2 ivgtt q12h

头孢吡肟，1~2g/次，2次/d，ivgtt

PS：双硫仑样反应：体内“乙醛蓄积”的中毒反应。双硫仑（disulfiram）是一种戒酒药物，服用该药后即使饮用少量的酒，身体也会产生严重不适，而达到戒酒的目的。用药期间饮酒（或接触酒精），表现为胸闷、气短、喉头水肿、口唇紫绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚、甚至发生过敏性休克，血压下降至60～70/30～40mmHg，并伴有意识丧失。容易误诊为急性冠脉综合征、心力衰竭等。另外双硫仑样反应严重程度与应用药物的剂量、饮酒量呈正比。饮用白酒较啤酒、含酒精饮料等反应重，用药期间饮酒较停药后饮酒反应重。

甲硝唑（甲硝唑可抑制酒精的代谢，服药后饮酒可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状）、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍等均可引起双硫仑样反应。

其他

碳青霉烯类：比阿培南、美罗培南、亚胺培南/西司他丁（泰能tienam）

广谱、抗菌作用强，用于G+和G-需氧菌和厌氧菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）所致的各种严重感染，及其他常用药疗效不佳者。

泰能可出现一过性肝脏氨基转移酶升高，剂量过大可出现惊厥、意识障碍等严重中枢反应，以及肾损害。

注射用亚胺培南/西司他丁/500mg

注射用比阿培南/0.3g

注射用美罗培南/0.5g

比阿培南：NS100ml+比阿培南 0.3g ivgtt q12h

美罗培南0.5~1g/次，3~4次/日，ivgtt

头霉素类：头孢西丁cefoxitin、头孢美唑

对G+和G-均均有较强杀菌作用，与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌高效，对耐青霉素金黄色葡萄球菌以及对头孢菌素耐药菌有较强活性。