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暗中观察 编辑推荐语 研究大黄不同炮制品、不同煎煮时间对有效成分的影响，探讨大黄治疗慢性肾衰竭的作用机制，为临床合理使用大黄提供理论依据。 ［摘要］ 概述大黄治疗慢性肾衰竭的作用机制、含大黄中成药治疗慢性肾衰竭的临床应用、不同大黄炮制品治疗慢性肾衰竭的临床经验、大黄不同炮制品的药性特点及临床运用、大黄不同煎煮时间对有效成分的影响，研究大黄治疗慢性肾衰竭的作用机制，为合理使用大黄提供理论依据。 慢性肾衰竭为各种慢性肾脏病持续进展的共同结局。它是以代谢产物潴留，水、电解质及酸碱代谢失衡和全身各系统症状为表现的一种临床综合征。美国国立卫生研究院的统计数据表明，慢性肾衰竭占美国患病人数的7%，却占医疗费用总数的24%。我国慢性肾脏病的流行病学调查显示，北京地区慢性肾脏病患病率高达9.4%。对于怎样防治慢性肾脏疾病，是目前研究的重要课题。中医中药在慢性病的防治方面有其独特的优势。中药大黄及大黄制剂在治疗慢性肾衰竭方面已取得较肯定的疗效，成为国内外学者研究的重点，各种机制的研究也取得一定的突破。本文就近年来的有关文献报道综述如下。 1 作用机制 慢性肾衰竭属于中医水肿、癃、肾风、关格、虚劳等范畴。主要病机特点为本虚标实，虚实夹杂。脏腑阴阳气血虚损为其根本，以脾肾亏虚最为多见；浊毒、水饮、痰浊、瘀血相间为害。虚、毒、湿、瘀相杂，脾肾衰败，慢性肾衰竭以脾肾亏虚夹瘀浊贯穿疾病始终。通腑降浊是本病治疗的关键大法之一，大黄是使用频率最高的药物。循证医学研究表明，大黄治疗慢性肾衰竭在降低血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、纠正贫血和营养不良以及减轻临床症状方面有一定作用。在慢性肾衰竭各期，大黄在单方、复方、内服、外用等方面均具有不可替代的作用。林丰夏等统计研究发现，中药通腑降浊治疗慢性肾衰竭的使用频率52.05%，其中大黄的使用频率95.89%。 以往研究认为大黄治疗慢性肾衰竭主要是通过其泻下作用，使尿毒症毒素经肠道从大便排出。大黄的主要活性成分得到有效鉴定，目前随着药物化学及药理学的不断发展，研究表明大黄可以保护肾脏功能，有除泻下作用之外的特殊机制。蒽醌类是大黄中研究最多的活性成分，主要分为游离型与结合型。主要组成分别为大黄酸、芦荟大黄素、土大黄素、大黄素甲醚、大黄酚以及大黄素葡萄糖苷、大黄酸葡萄糖苷、大黄酸苷等。大黄可以减少肠道摄取氨基酸，导致尿素减少，抑制蛋白分解，使肝脏合成尿素减少。增加大便次数，促进肌酐、尿素从大小便排出；大黄可调节神经体液免疫系统，排出体内的毒素，减少其毒害作用；其抗氧化特性亦改善肾脏缺氧状态。 现代研究显示大黄的最主要活性成分为大黄酸、大黄素，目前为临床研究的热点。通过对梗阻性肾病模型的研究中得到证实，大黄酸可以不同程度抑制肾间质纤维化，保护残余肾功能，延缓肾功能进展；同时可以下调α-SAM和转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达。TGF-β1是一种重要的细胞因子，它通过控制细胞外基质（ECM）的合成与降解而促使肾脏的纤维化加剧。TGF-β1在肾脏炎性反应和纤维化的过程起关键作用。轻度肾功能损害患者的TGF-β1水平已高于正常人群。当前对大黄如何影响糖尿病肾病的机制研究较多，主要有几个方面。通过细胞实验显示，大黄可以同时抑制肾小球系膜细胞与肾小管上皮细胞的增生、肥大；大黄可以减少糖尿病大鼠肾小球ECM的产生。研究同时显示抑制肾脏TGF-β1表达、减少ECM的合成而进一步延缓肾脏纤维化是大黄治疗肾脏病的细胞分子机制；大黄能减轻免疫炎症反应，通过降低IL-6、IL-1等细胞因子分泌和抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）肾内合成与释放来完成；不断诱导细胞凋亡的发生，减轻肾小球的高滤过状态，从而延缓肾间质纤维化的进展过程。 目前糖尿病肾病逐渐成为我国居民罹患慢性肾衰竭的主要因素之一。大黄酸可通过改善胰岛素抵抗及血脂代谢紊乱，减轻糖尿病大鼠肾脏的损伤，有效防治糖尿病肾病。大黄素能有效改善糖尿病肾病大鼠的肾功能，通过其对p38 MAPK信号通路及下调纤维连接蛋白表达活化的抑制作用，抑制肾小球的纤维化及硬化。通过调整TNF-α与IL-6的合成，大黄素能减少脂多糖（LPS）诱导的TLR4表达，从而保护肾脏组织细胞，减少纤维化及硬化的产生。 2 含大黄制剂临床应用 当前，含大黄药品比较多，用于治疗慢性肾衰竭的种类也不少，临床根据组方原则与制剂种类的不同辨证施治。现对临床常用药品进行部分总结。 肾康注射液是经国家食品药品监督管理局批准的国家二类中医新药，由西安嘉惠制药有限公司开发研制，是当期治疗慢性肾衰竭的少数中药注射剂之一。主要由大黄、黄芪、红花、丹参等组成，具有通腑降逆、利湿泄浊和活血益气的功用，主要用于慢性肾衰竭血瘀湿浊证的防治。通过IV期临床研究表明，肾康注射液治疗慢性肾衰竭具有良好的优势及远期疗效，对于延缓慢性肾衰竭病程的进程具有重要的临床意义。此外，肾康栓与肾康注射液组成和功效相似，通过肠道给药发挥作用，临床观察显示，对慢性肾衰竭患者采用结肠透析联合肾康栓保留灌肠进行治疗，效果良好，能降低毒素水平，提升患者生活质量。 尿毒清颗粒针对慢性肾衰竭脾肾衰败、浊毒壅塞的病机特点，将现代医学研究成果与传统中医的辨病与辨证相结合，是目前临床使用比较广泛的有效剂型。主要组成为大黄、黄芪、丹参、桑白皮、苦参等，适用于慢性肾衰竭氮质血症期和尿毒症早期。功效主要为通腑降浊、活血化瘀、健脾利湿。临床观察显示，给予尿毒清颗粒口服可明显减少尿毒症早期症状和透析频率；尿毒清肠道清洗也可以降低血中Cr值。 肾衰宁临床上有胶囊、片剂、颗粒剂三种剂型可供使用。是治疗慢性肾衰竭的常用中成药，主要以清除毒素为主。其主要组成为大黄、丹参、太子参、黄连、牛膝、制半夏、红花等，有通腑泄浊、活血祛瘀、健脾益气的功效。肾衰宁通过排毒与全身调理结合，扶正祛邪，整体调节，提高机体抗病祛邪的能力，改善慢性肾衰竭患者的肾脏功能。 根据中医血瘀理论，何立群提出治疗早、中期慢性肾衰竭，即使无血瘀证的典型临床表现，也可以考虑给予活血祛瘀治疗。经过多年的临床基础研究，何老师创立抗纤灵颗粒剂，重用大黄泄浊活血，其余有丹参、当归、牛膝等。何老师将抗纤灵颗粒用于慢性肾衰竭的治疗，经过大量的临床观察发现，慢性肾病中血瘀证占比约为67.5%，抗纤灵颗粒剂能显著降低慢性肾衰竭患者血Cr和BUN水平，降低蛋白尿，临床疗效确切。 3 不同大黄炮制品临床应用 大黄，古称将军，其性峻猛、刚直，临床辨证为邪毒内蕴，正气尚存者，方可运用。而对于气虚阳虚而临床表现食欲差、畏寒、便溏、舌淡脉细者，应与补气助阳的药物配伍使用或者少用和不用。名老中医使用大黄见解不一，但都能将前人经验与自身临床实践相结合解决临床问题，下面列举一二。 国医大师张琪善用大黄通腹泻浊、化瘀排毒。慢性肾衰竭辨证为湿浊邪毒潴留，郁久化热，脾胃升降失司进一步使湿邪毒浊滞留日久，枢转不利，表现为心下痞、恶心呕吐、口臭以及全身氨气味，舌体胖大，苔白腻，脉弦滑或沉滑。张老师用大黄辅以草果仁、砂仁等芳香化湿、醒脾辟秽。大黄苦寒清泻热结，张老师常以大黄醋制入药，取其活血祛瘀功效，而泻下作用力缓。临床以稀软便为主，日2～3次，不可泻下太过，张老师临床使用醋大黄每日剂量为10～15 g。 管竞环认为慢性肾衰竭有黑、淡、虚、瘀、浊五方面的表现，大黄具有活血化瘀、解毒泄浊的功效，是治疗慢性肾衰竭的重要药物。管老师临床主张将大黄炒炭，通过纳米技术，制成纳米级别的大黄炭粉，与活性炭类似，可以显著增加大黄对尿毒症毒素的吸附面积，与此同时，大黄仍然具有清热解毒、祛瘀泻浊的功效。纳米级大黄炭粉与药用炭一样也具有吸附肠道毒素作用，临床用于对慢性肾衰竭的治疗。通过对物理结构的改变使大黄的治疗作用发挥至极致，使大黄具有多重功效，使用范围扩大。管老师临床认为大黄炒炭止血可用于慢性肾脏病血尿的治疗；而且大黄炭粉可用于慢性肾衰竭各个时期的治疗，同样是吸附毒素从肠道排出，微米级大黄炭粉没有药用炭引起的便秘不良反应，可谓一举两得，相得益彰。 根据临床文献统计显示，慢性肾衰竭的治疗，大多数临床医家喜用制大黄，当功效达不到或者使用剂量过大，超过30 g时，多建议使用生大黄，取其快速的泻下作用。另外制大黄有时选择酒制、醋制或炭类，根据病情的不同和临床需要选择，建议以患者大便次数每日2～3次质软为度。也有医家认为对于大黄敏感性差的患者，可能需要更大的剂量才能起作用。而从小剂量开始逐渐加量是大多学者的统一认识。 4 大黄不同炮制品的药性特点 根据《中国药典》，现有大黄的炮制品种至少有20余种。其中生大黄、熟大黄、酒大黄、大黄炭为现代临床最常用大黄炮制品种。 历代医家十分重视对大黄的炮制研究，并注重对大黄炮制机制的探讨。《伤寒杂病论》《雷公炮炙论》均对大黄的炮制方法有不同的记载，主要有先煎、后煎、酒蒸、水蒸、煨、炒、生姜汁炙等炮制方法。元明清时期，对大黄的炮制有了进一步发展。如元代《汤液本草》提示，对于阳明经疾病使用大黄可以引药入经，这时候选用酒大黄，其他经疾病不适用酒大黄。明代《本草蒙荃》指出，治疗需要引药上行的疾病，需用制大黄时，建议使用酒制，取酒性挥发，其性炎上。清代《本草新编》建议，大黄性烈，走而不守，需要上行发挥作用时使用酒制，需要下行治疗疾病时，使用芒硝制；生用取效最快，需平稳调理疾病时，使用熟大黄；需要缓慢泻下时使用甘草制大黄。生大黄较为峻烈，容易损伤脾胃；熟大黄力量平和。不同炮制方法的大黄，其作用侧重点不同：酒制大黄可以引药上行；芒硝制大黄可以引药下行；醋制、韭汁制大黄其活血化瘀作用明显增强。 大黄炮制后，其有效成分会发生明显的变化。因此导致出现不同的药理作用。使用生大黄则泻下作用强，使用制大黄则作用缓和。临床应用证实，制大黄仍有清热解毒、活血化瘀的功效，但对胃肠道的刺激作用明显减少；酒制大黄对于头面部及上焦的火热效果最佳，而大黄制炭则善于止血化瘀，生大黄在清热解毒、泻下瘀滞等作用方面优于各种炮制大黄。现代部分药理研究表明，大黄的炮制品，其中主要成分蒽醌类衍生物的含量均减少约3/5，而苷类成分含量几乎没有变化。大黄炭中蒽醌衍生物经炮制后减少2/3左右，番泻苷含量几乎检测不出，大黄在高温下有效成分破坏较大。醋炒、酒炒大黄制品，鞣质含量分别减少18%、50%左右，而大黄炭减少最多，多达80%。主要活性成分大黄酸的含量，经酒制后也明显降低。 中药炮制是传统中医的特色方法之一。炮制的目前在于减轻毒副作用，增加疗效。而大黄功效较多，具有双向调节作用，常用于慢性肾衰竭的治疗。量大则泻，生用则降，体实者生用宜攻；量少则敛，酒制则升，体虚者宜制用攻补兼施。临床根据慢性肾衰竭患者的体质、并发症、不同的症状及证候，选用不同剂量的大黄及不同方法炮制的大黄。 因此，临床上使用大黄不同炮制品治疗慢性肾衰竭，根据症状及经验选用，或制大黄内服，或生大黄灌肠，均能取得较好的疗效。 5 大黄不同煎煮时间对有效成分的影响 大黄的药物特性表现为因煎煮时间的长短而产生不同的功效。对大黄不同煎煮方法的研究，是目前研究大黄的重点方向之一。现代医学界一般都主张后下或轻煎。研究表明，大黄中蒽醌类、鞣质类成分含量的相对变化对大黄的止血作用有较大的影响，当鞣质类成分增多，蒽醌类成分减少时，止血作用增强，提示大黄发挥止血作用的主要化学成分是鞣质类和蒽醌类，二者的比例与大黄的止血作用密切相关。 生大黄经过长时间煎煮后，其中所含的蒽苷被水解成苷元，其泻下作用明显减弱。而且随着煎煮时间的延长，其中鞣质的含量就越多；相应的泻下的功效也就越来越弱，同时对胃肠的刺激作用就越小。因此，临床以泻下作用为主时采用生大黄，宜减少和除去鞣质为佳。研究证实，在一定煎煮时间内，生大黄五种游离蒽醌的总含量成正比上升；随后，呈缓慢下降趋势，煎煮时间临界点为20 min。研究显示大黄总蒽醌高峰值在煎煮30 min时，而煎煮60 min时游离蒽醌达到最大值，15～30 min结合型蒽醌达到最高。因此，在慢性肾衰竭的治疗过程中，需要根据不同阶段及辨证类型，选用不同功效的大黄制剂，选择合适的煎煮时间，以发挥最好的疗效。 6 大黄及其制剂的不良反应 大黄性味苦寒，易伤脾胃，大便次数增加、大便稀溏为使用大黄最常见的不良反应，大黄的泻下作用与其所含番泻苷类、蒽醌类对胃肠的刺激有关；大黄同时也具有轻度收敛止泻作用，与大黄中鞣酸等成分的含量有关。 过量长期服用大黄及大黄制剂，可以产生药物依赖性便秘。其机制可能为大黄活性成分降低肠壁神经感受细胞的应激性，促使肠道产生正常蠕动减弱，排便迟缓，导致顽固性便秘。 同时长期服用大黄、番泻叶、虎杖等蒽醌类药物，会增加蒽醌类的毒性。 少数个案报道大黄的不合理运用可以导致肝肾功能的损害，研究表明，大黄的主要肝肾毒性成分为结合蒽醌中的芦荟大黄素，经过炮制可降低结合蒽醌的含量，减少对肝肾的毒性。由于大黄导致的肝肾损伤具有可逆性，临床使用时应高度重视，发现后及时停止使用，尽量减少对肝脏肾脏的毒副作用。临床运用大黄，依据辨证情况，适当的证候，选用合适剂量和不同的炮制品临证加减，使大黄更好地发挥治疗作用，避免和减少不良反应。 7 小结 综上所述，大黄在慢性肾衰竭的治疗中发挥着不可替代的作用，能有效延缓慢性肾脏病的进展。大黄及有效成分的研究成为近来年研究的热点，对慢性肾衰竭的确切疗效逐步得到证实，其作用机制的探讨研究也取得深入进展，并且研发多种含大黄为主的上市新药。名老中医根据临床需要选用不同的大黄制剂，取得较好临床疗效，体现了中医辨证施治和辨证用药的根本原则。但由于现代医务人员的用药习惯和临床缺乏统一的量化标准，导致大黄相关的研究存在以下几个问题：生大黄、熟大黄、酒大黄、大黄炭哪一种是治疗慢性肾衰竭的最佳药物；不同炮制方法和煎煮时间对大黄的有效成分有何影响；煎煮多长时间才能发挥最大疗效；大黄治疗慢性肾衰竭的作用机制。这些尚不明确。因此，研究探讨大黄不同炮制品及不同煎煮时间对治疗慢性肾衰竭的影响，仍是以后研究的重要方向。 编者按：该文刊载于《山东中医药大学学报》2018年第6期，完整原文见链接。 责任编辑：吴素芹 |
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