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在2019年4月26日～27日召开的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，小细胞肺癌（SCLC）诊疗指南内容结合过去一年研究进展及我国国情进行了更新。本报特别邀请到吉林省肿瘤医院院长程颖教授介绍本次SCLC指南更新的要点，畅谈我国自主研发抗血管生成药物安罗替尼对包括SCLC在内的多种实体瘤治疗的影响，并展望了安罗替尼在未来的探索方向。 程颖教授 吉林省肿瘤医院 二级教授，博士研究生导师，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家，吉林省肿瘤医院院长，吉林省肿瘤研究所所长，吉林省癌症中心主任，吉林省抗癌协会理事会理事长，吉林省肺癌诊疗中心主任，中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长，CSCO小细胞肺癌专家委员会主任委员，CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，CSCO肝癌专家委员会副主任委员，CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员，中华医学会肿瘤学分会委员，全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员，国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员，中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员等 01 请您介绍一下，与去年版本相比，2019 CSCO小细胞肺癌指南内容有哪些重要更新和特色？ 随着中国学者主导和参与的临床研究结果陆续公布，结合药物的可及性和我国肺癌领域106位专家的意见，2019 CSCO小细胞肺癌指南是历次修订中幅度最大的一次，对于SCLC来说是非常重大的突破。  第一个重要修订，将“阿特珠单抗（atezolizumab）联合依托泊苷/卡铂”新增为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的Ⅲ级推荐（1A类证据）。  这一更新是基于中国学者参与的Impower133研究，该研究是近30年首个在ES-SCLC一线治疗取得总生存期（OS）获益的随机对照Ⅲ期研究。研究显示，与对照组相比，atezolizumab联合依托泊苷/卡铂治疗组的OS延长2个月，死亡风险降低30%，无进展生存期（PFS）也有获益。根据这项研究，2019年3月19日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准atezolizumab联合依托泊苷/卡铂一线治疗ES-SCLC的适应证，且该方案也成为美国国立综合癌症网络（NCCN）2019第一版SCLC指南推荐的ES-SCLC一线治疗优选方案，考虑到atezolizumab在中国尚未获批， CSCO指南中将其作为Ⅲ级推荐。 Impower133研究中，中国10家研究中心贡献了100例患者，目前公布的结果中仅包含3例中国患者数据，中国人群亚组分析结果将陆续公布，目前已向药品审评中心（CDE）递交适应证审批受理申请。考虑到中国SCLC患者有迫切的治疗需求，结合专家投票结果，CSCO指南作出了1A类的证据推荐。 第二个重要修订，新增安罗替尼和纳武利尤单抗为SCLC三线及以上治疗的Ⅱ级推荐（2A类证据）。这部分修订则分别基于ALTER1202和Checkmate032两项研究的结果。 ALTER1202研究是安罗替尼对比安慰剂治疗三线及以上SCLC的Ⅱ期临床研究，由我国学者共同完成，研究结果于2018年世界肺癌大会（WCLC）公布。研究发现，与安慰剂相比，安罗替尼显示出非常好的临床获益，主要终点PFS延长了3.4个月，疾病进展风险降低81%。值得一提的是，亚组分析显示，所有亚组患者接受安罗替尼治疗均有显著PFS获益，尤其是脑转移和三线治疗的患者，获益也十分显著。目前CDE已经受理安罗替尼治疗SCLC适应证的申请，安罗替尼有望获批成为中国SCLC的后线治疗选择。 Checkmate032研究中，109例患者接受纳武利尤单抗单药作为三线及以上治疗，中位疾病缓解持续时间（DOR）为17.9个月，中位PFS为1.4个月，6个月PFS率为 17.2%，中位OS为5.6个月。基于这一结果，FDA于2018年8月批准纳武利尤单抗用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性SCLC。这是历史上首个FDA批准的SCLC三线治疗方案，打破了SCLC新药治疗20余年的沉寂。 目前，纳武利尤单抗已经在中国上市用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，综合考虑研究结果、药物可及性、专家投票结果及我国SCLC治疗的迫切需求，本次指南对纳武利尤单抗也做了积极推荐，让中国SCLC患者能有更多治疗的选择。 总的来说，2019 CSCO小细胞肺癌指南首次将改变SCLC治疗格局的免疫治疗药物作为推荐，也将打破后线治疗壁垒的我国自主研发新药安罗替尼写进指南，这必将改变SCLC治疗领域新药的研发布局，SCLC治疗未来可期。 02 新版指南中，新增安罗替尼为SCLC三线及以上治疗Ⅱ级推荐（2A类证据），是基于怎样的循证依据？在您看来，这将对临床实践产生怎样的影响？ 新版指南中，安罗替尼作为SCLC三线及以上治疗的Ⅱ级推荐是基于2018年WCLC上公布的ALTER1202研究。该研究是一项由我国11家研究中心共同开展，安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗SCLC的随机对照Ⅱ期研究。研究纳入120例经组织学证实且既往接受过至少两种化疗方案治疗的SCLC患者，以2:1的比例随机分组接受安罗替尼（n=81）和安慰剂（n=38）治疗，主要研究终点是PFS。研究结果显示，安罗替尼组和安慰剂组患者的PFS分别为4.1个月和0.7个月（HR为0.19，P＜0.0001）。亚组分析显示，所有亚组患者接受安罗替尼治疗均有显著PFS获益，尤其是脑转移和三线治疗的患者，获益更为显著。 2018年WCLC报告时，ALTER1202研究的OS数据虽然尚未成熟，但依然观察到安罗替尼与安慰剂相比有OS获益趋势，两组患者OS分别为7.3个月和4.9个月，安罗替尼降低SCLC患者死亡风险达47%。另外，安罗替尼的安全性也易于管理，且具有口服用药的便利优势，更容易被患者接受。 ALTER1202研究是唯一一项与安慰剂对照得到阳性结果的SCLC三线及以上治疗的多中心临床研究，对于改善后线SCLC治疗困境具有重要的意义。根据这项研究结果，安罗替尼治疗SCLC适应证已向CDE递交受理申请，即将开创SCLC后线治疗新格局。值得一提的是，安罗替尼在SCLC中的多方面探索都在如火如荼地开展中，包括联合免疫治疗、联合化疗以及从后线治疗前移到一线治疗、维持治疗等，希望这些研究能给我们更多的惊喜，为SCLC患者带来更多有效的治疗选择。 03 除SCLC外，安罗替尼在多个瘤种中都进行了积极探索，未来可能会陆续拓宽适应证，您对此如何看待？请从机制的角度展望一下安罗替尼未来的研究方向？ 安罗替尼作为一类小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）所介导调控的三条肿瘤血管生成信号通路具有全面的抑制作用，同时对干细胞因子受体c-Kit也显示出很强的抑制活性。 凭借其独特的抗肿瘤作用，安罗替尼在众多小分子多靶点药物的角逐中脱颖而出，在NSCLC、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌、食管癌等多种实体瘤治疗中都有非常的卓越表现，相关研究结果在美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和WCLC等重要国际会议进行报告。 值得一提的是，ALTER0303研究显示，与安慰剂相比，安罗替尼三线及以上治疗晚期NSCLC使PFS延长了近4个月，OS延长了3.3个月，且无论腺癌还是鳞癌患者都能从中获益。2018年5月，前国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准安罗替尼用于NSCLC三线治疗，安罗替尼是继贝伐珠单抗后第二个在NSCLC领域获批适应证的抗血管生成药物，建立了晚期NSCLC三线治疗新标准，让中国NSCLC患者有了更多的治疗选择。 最初，安罗替尼在多种实体瘤开展的研究集中在后线治疗，以单药治疗为主；鉴于其良好的疗效和耐受性，安罗替尼联合治疗成为新的探索方向，包括与化疗、免疫治疗、靶向治疗联合等；另一个研究趋势，安罗替尼联合治疗由后线治疗逐步前移到一线、巩固维持治疗，比如安罗替尼联合免疫治疗、化疗用于ES-SCLC一线治疗的Ⅲ期临床研究即将启动。 临床研究之外，安罗替尼在基础研究领域的诸多探索也正在进行中。例如，安罗替尼联合免疫治疗的协同作用机制；安罗替尼逆转晚期NSCLC患者TKI耐药的机制；安罗替尼疗效预测生物标志物等。这些研究将为安罗替尼联合治疗的有效组合方式、最佳给药时机和理想治疗人群提供更多依据。 本文系吉林省肿瘤医院程颖教授来稿 |
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