问问风湿

2019年4月1日，诺华宣布银屑病新药Cosentyx（Secukinumab，司库奇尤单抗，中文商品名可善挺）获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成年患者。 Cosentyx皮下注射：推荐剂量为300mg，每周一次，五次后每月一次。根据体重调节使用量。60kg以下的患者考虑150mg/次。

Cosentyx (secukinumab/AIN457)是全球第一个上市的靶向白介素-17A（IL-17A， TH17细胞表达的一种关键促炎因子）的全人源单克隆抗体。自2014年首先在日本获批以来，Cosentyx在全球范围内获批的适应症包括：斑块状银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、脓疱型银屑病、头皮银屑病。据了解2018年Cosentyx的全球销售额为28亿美元， COWEN RESEARCH预计Cosentyx的2019年全球销售额为32亿美元，2023年预计能超过48亿美元。

在中度至重度慢性斑块型银屑病的FIXTURE研究中，Cosentyx完胜Enbrel（恩利）

在靶向IL-17和IL-23的生物制剂出现之前，银屑病治疗市场几乎被TNF-α抑制剂“垄断”， Enbrel（Etanercept，中国商品名恩利）和Humira（Adalimumab，中国商品名修美乐）是两大标志性畅销药物，但有近40%的银屑病患者对其无反应或治疗不足。

风头强劲的Cosentyx凭借其作为全球第一个上市的IL-17A单抗产品和卓越的疗效，主动对TNF-α抑制剂市场的竞争者出击。FIXTURE临床试验，是一项在1306例中度至重度斑块型银屑病患者中进行的临床试验，Cosentyx与Enbrel进行了头对头比较研究，结果显示经过12周治疗后，Cosentyx的所有检测指标均达预期目标，且在两项关键指标（PASI 75和IGA 0/1) 均显著优于Enbrel。

与Enbrel比较，Cosentyx起效更快。54%的Cosentyx患者中在第12周达到PASI 90（银屑病面积严重指数改善90%，皮损清除或几乎清除），而Enbrel的比例为21%。 

与Enbrel比较，Cosentyx疗效也更持久。65%的Cosentyx患者在52周达到PASI 90，而Enbrel的比例为33%。

Cosentyx和Enbrel的安全性相似。在300mg Cosentyx患者中有6%出现严重的副作用，在Enbrel患者中也有6%出现严重的副作用。 

在中重度斑块型银屑病的CLEAR研究中，Cosentyx优于Stelara  

Cosentyx完胜TNF-α抑制剂Enbrel的结果是在市场和临床的意料之中的， 而且Enbrel对于Cosentyx而言其实并不算是直接竞争者，强生在2009年上市的Stelara被认为是中度至重度斑块型银屑病治疗的标准疗法，才是Cosentyx真正需面对的最直接的竞争对手。备受市场和临床关注的Cosentyx，想要在银屑病领域成为老大，必须挑战 Stelara。

Stelara（ustekinumab，Stelara）是以IL-12和IL-23为靶点的全人源单克隆抗体，通过皮下注射治疗中度至重度斑块型银屑病，每12周给药一次，2009年分别在欧盟和美国上市，我国CFDA于2017年12月批准Stelara用于银屑病的治疗。2018年，Stelara的全球销售额为52亿美元。 到2023年，Stelara的全球销售额预计将超过70亿美元。

CLEAR研究是头对头比较Cosentyx（n=334）和Stelara（n=335）在中重度成人斑块型银屑病患者中的有效性、安全性和耐受性的一项多中心、双盲、平行对照的III期临床研究。患者随机接受Cosentyx（基线、第一周、第二周和第三周、然后从第四周开始每四周一次皮下注射Cosentyx 300mg）或者Stelara（按说明书剂量使用）治疗。 

在2016年的AAD会议上，诺华公司公布了52周的CLEAR研究的完整数据，Cosentyx达到了在第4周、第16周和第52周的所有主要及次要终点，疗效显著优于Stelara。

与Stelara相比，Cosentyx起效更为迅速。在第4周时50%的Cosentyx患者达到PASI 75，而Stelara只有20.6% (p<000.1)。

与Stelara相比，Cosentyx疗效更佳。在第52周时，45.9%的Cosentyx患者达到PASI 100（皮损消退），而Stelara只有 35.8%;（P=0.0103）。

此外，与Stelara比较，Cosentyx也表现出显著更大程度的、持续的皮肤病生活质量指数(DLQI)0/1缓解（71.6% vs. 59.2%; P=0.0008）。 

而两种药物的安全性相似，与它们之前的III期临床研究结果一致。

同样是靶向IL-17A的单抗，诺华的Cosentyx和礼来的Taltz谁更有优势？

随后，礼来推出的同样靶向IL-17A的新药ixekizumab也于2016年获FDA批准进入市场参与竞争，目前还没有Cosentyx和Taltz的头对头研究数据。谁能在竞争激烈的银屑病市场脱颖而出呢？目前从市场份额来看，Cosentyx遥遥领先于Taltz （2018年的销售额：Cosentyx 28亿美元vs Taltz 9.38亿美元）

礼来的Taltz (ixekizumab) 是在美国获批上市的第二款IL-17A单抗，目前获批的适应症包括：斑块型银屑病、银屑病关节炎。2018年，礼来公布Taltz在强直性脊柱炎的III期临床研究（Coast-V和Coast-W研究）达到主要终点和关键次要终点，有望扩大Taltz的适应症。皮下注射：推荐剂量是160 mg(两次80 mg注射液)在周0，接着80 mg在周2，4，6，8，10，和12，然后80 mg每4周。2018年，Taltz的销售额为9.38亿美元。COWEN RESEARCH估计，这一数字将在2019年增至14.9亿美元，2023年增至28亿美元。 

诺华认为Cosentyx比礼来的Taltz更有优势，包括：

1) Cosentyx是目前唯一一个获批适应症最多的IL-17抑制剂，早于Taltz上市，建立市场地位。

2) Cosentyx的注射部位反应率可能相对低于Taltz，因为Taltz为人源化单克隆抗体，而Cosentyx为全人源单克隆抗体，这种差异可能是Cosentyx免疫原性较低的原因。

3) 目前累积的Cosentyx长期临床使用数据和证据较多。

但是礼来认为，Taltz具有与Cosentyx比较不一样的优势，包括:

1) Taltz使用更方便 (第一年注射Taltz 17次vs  Cosentyx 32次; 第二年及以后Taltz 12 vs. Cosentyx 24次)；

2) Taltz有更好的疗效(Taltz vs Cosentyx: PASI75 87-90% vs 67-87%; PASI90 68-71% vs 42-59%)。

3) 虽然Taltz与注射部位反应的频率较高有关，但礼来公司指出，他们的产品性质温和，在头2-3次注射后，其注射部位发生反应的频率和严重程度往往会降低。 

有传闻认为，Taltz可能对于Cosentyx失败的患者有效，但这还需要临床研究证实。

在中度至重度斑块型银屑病的ECLIPSE研究中，所向披靡的Cosentyx被Tremfya击败了 

强生作为一直在银屑病领域占据重要地位的领先者，老牌产品Stelara（Stelara）受到银屑病领域新贵IL-17抑制剂的挑战和阻击后，迅速推出了新起之秀Tremfya(Guselkumab)， 这是一个Stelara的升级产品，成为强生在银屑病治疗市场的新型重磅武器。

Tremfya(Guselkumab)是一种选择性靶向白细胞介素-23的单克隆抗体，于2017年7月被FDA批准上市，用于治疗成人中重度斑块型银屑病。最新的银屑病疾病假说是内源性未知抗原激活APC分泌IL-23，IL-23激活Th17细胞而分泌IL17等细胞因子、诱发角质细胞分化分裂，所以选择性阻断IL-23可能优于阻断IL-17。TREMFYA靶向IL-23p19，是全球第一个上市的anti-IL-23单抗药物。100 mg通过皮下注射在周0，周4和其后每6周给药。

在2018年10月COWEN RESEARCH的治疗学会议上，56%的受访医生和33%的投资者认为IL-23抑制剂 (强生的Tremfya, 艾伯维的risankizumab)对银屑病的疗效最好。32%的专家和37%的投资者认为Tremfya是最安全的产品。 

强生发起的ECLIPSE研究是一项多中心、随机、双盲的III期临床研究，在1048例中重度成人银屑病患者中头对头比较Tremfya与Cosentyx的疗效和安全性差异。2018年12月，在维也纳举行的炎症性皮肤病峰会上，强生公布了ECLIPSE的研究结果，显示在长期疗效上Tremfya比Cosentyx更胜一筹。

与Cosentyx相比，Tremfya的48周疗效优于Cosentyx。在48周达到PASI-90 & PASI-100的患者中，Tremfya为84.5% & 58.2%，而Cosentyx为70% & 48.4%。

但是，与Tremfya相比，似乎Cosentyx起效更快。第12周时，达到PASI-75 & PASI-90的患者中，Tremfya为89.3% & 69.1%，Cosentyx为91.6% & 76.1%。

在安全性方面，Tremfya 似乎比Cosentyx更安全。第44周时，Tremfya治疗组有5.1%患者中止治疗，而Cosentyx治疗组为9.3%。

“

ECLIPSE研究代表了这是第一个两种机制（IL-17和IL-23）的头对头临床研究比较，研究结果公布后引起了市场的轰动和激烈的探讨：

✦ 一些投资者认为Tremfya的胜出将挑战Cosentyx在银屑病中的地位。

✦ 然而，也有临床专家认为ECLIPSE的结果对当前的治疗模式并不产生显著的影响，因为Cosentyx有持续5年以上的在银屑病中长期使用的安全性和有效性数据 。

✦ 虽然临床专家对Tremfya的安全性和剂量更放心，但认为其起效速度不够快。

✦ 此外，仅有1/3的患者有仅与皮肤有关的银屑病，而2/3的患者还有皮肤外的其他表现，包括指甲、掌跖、头皮银屑病和/或银屑病关节炎。

Tremfya与Cosentyx相比，还缺乏这些方面的数据支持。 临床专家一致认为，虽然他们觉得IL-23抑制剂在皮肤中使用更舒服，但他们倾向于IL-17抑制剂用于更广泛的银屑病治疗。

”

诺华发起了一项IIa期ARROW研究，评估Cosentyx 300mg与Tremfya 100mg对40例Stelara耐药的斑块型银屑病患者的疗效。主要终点是16周时通过临床总评分(TCS =<2)来衡量皮损达到或接近清除的患者比例。诺华试图证明IL-17A抑制作用(Cosentyx)在机理上优于IL-23抑制作用(Tremfya)。这项研究预计在2019年8月完成。

Cosentyx通过强势刚猛的PK研究和不断公布新的数据，一路走向银屑病市场的巅峰

除了和其他银屑病药物的头对头研究外，Cosentyx开展的大型临床研究在10个以上，包括ERASURE，GESTURE，TRANSFIGURE和SCULPTURE等研究。

据统计，多达90%的银屑病患者可能发展为指甲或掌跖银屑病。2015年6月，诺华公司公布了Cosentyx治疗指甲、手掌和脚底银屑病的III期数据。在GESTURE研究中（n=205），Cosentyx 300mg在16周对手掌和脚底清除或几乎完全清除方面优于安慰剂(33.3%对1.5%)。在TRANSFIGURE研究中(n=198)， Cosentyx 300mg在第16周对甲银屑病严重程度指数的改善方面优于安慰剂(-45.3% vs. -10.8%)。

2017年3月，诺华公布了III期ERASURE和FIXTURE研究的扩展数据，显示Cosentyx可能会改变中度至重度银屑病的病程。在接受Cosentyx治疗一年后，患者被随机分为持续治疗组和无治疗组，直到复发。持续Cosentyx治疗的患者维持了高水平的反应。停药组(n=120)中，21%的患者维持皮肤清除率长达1年，10%的患者维持皮肤清除率长达2年。

2017年9月，诺华公布了评估长期疗效与安全性的5年扩展研究A2304E1的完整数据，显示Cosentyx治疗第5年维持PASI 75，PASI 90 和 PASI 100的患者比例分别为89%、66%和41%。 

之前的研究提示，Cosentyx治疗前病程较长的患者更容易复发，提示早期治疗的重要性。因此，诺华启动了STEPin试验(n=205)，对新发的中到重度斑块型银屑病进行早期干预，并将Cosentyx与标准的窄谱UVB治疗进行比较。目前研究正在招募患者，初步完成日期为2022年4月。

据COWEN RESEARCH的抽样调研，预计未来3年内，临床专家将IL-17s抑制剂作为新患者的治疗首选和第二选择的百分比分别为28%和54%。Cosentyx通过不断公布的新数据，强势刚猛的PK研究，一路踩着TNFa抑制剂、Stelara等竞争者登顶，走向银屑病市场的巅峰。

总结

1.诺华Cosentyx是全球首个靶向IL-17A的全人源单克隆抗体，也是目前唯一一个适应症最多的IL-17A抑制剂，疗效优于TNF-α抑制剂和强生Stelara（Stelara被认为是中度至重度斑块型银屑病治疗的标准疗法）。

2.礼来Taltz是在美获批上市的第二款IL-17A单抗，使用更方便，但注射部位反应频率相对较高。

3.后起之秀强生Tremfya是Stelara升级产品，是银屑病治疗市场的新型重磅武器，有投资者认为它是目前最安全的产品。

4.临床专家一致认为，虽然IL-23抑制剂在皮肤中使用更舒服，但他们倾向于IL-17抑制剂用于更广泛的银屑病治疗。

5.随着新研究数据的不断公布，Cosentyx将在银屑病治疗市场上占据更加重要的位置。让我们拭目以待！

文章部分内容节选自2019 Dermatology Therapeutic Categories Outlook，COWEN EQUITY RESEARCH.

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作者：菜菜 & 苗苗

责编：Jeffrey